Modellfelspecifikation och kraftigt uppblåsta uppskattningar av räddade liv

I en nyligen studera publicerad i The Lancet Infectious DiseasesWatson et al. tillämpa matematisk modellering för att uppskatta att massvaccinationer mot covid-19 räddade mellan 14-20 miljoner liv världen över under det första året av covid-19-vaccinationen program. Tidigare Brownstone-artiklar av Horst och Raman har redan pekat på flera felaktiga antaganden i studien angående infektions- kontra vaccin-härledd immunitetslängd samt det faktum att den inte tog hänsyn till vaccinbiverkningar och dödlighetsrisk av alla orsaker. 

Här sammanfattar jag mekaniken i hur författarna kom fram till sina uppskattningar av dödsfall som avvärjts på grund av massvaccinationer. Jag utvecklar sedan hur felaktiga antaganden i modellen kan leda till kraftigt uppblåsta uppskattningar av avvärjda dödsfall, vilket kan förklara studiens bristande ansiktsvaliditet och interna konsistens.

Studien använder en generativ modell av covid-19 överföring, infektion och dödlighetsdynamik som inkluderar 20-25 antagna parametrar baserade på utvald litteratur (dvs vaccineffektivitet mot överföring, infektion och död, åldersblandningar för varje land, åldersstratifierade infektionsdödlighet etc.) som är anpassad till rapporterade dödsfall för att kunna sluta sig till (men inte validera) virusöverföring över tid i 185 länder. 

Studien jämför faktiska överskottsdödsfall 2021 med simuleringar (kontrafakta) som är tänkta att förutsäga banan för överskottsdöd i varje land om inga vacciner hade introducerats (dvs. genom att köra flera simuleringar av ovanstående modeller efter att man tagit bort effekterna av vacciner). Skillnaden mellan dessa kontrafaktiska kurvor och faktiska överdödsfall resulterar i de beräknade dödsfallen som avvärjts på grund av vaccination.

Författarnas modeller tycks inte redogöra för utvecklingen av virusets infektionsförmåga eller dödlighet, annat än att uttryckligen modellera en ökning av antalet infektionssjukhusinläggningar på grund av Delta-varianten (se avsnitt 1.2.3 Varianter av bekymmer i tillägget). Det primära antagandet i de kontrafaktiska simuleringarna är att överskottsdödsfall förklaras av den "naturliga" utvecklingen av viruset som återspeglas i dess tidsvarierande överföringsförmåga, som bara kan antas (passas in) och inte valideras. 

Om modellerna antar parametrar som över- eller felskattar vaccinets effektivitet mot överföring, infektion och död samt vaccinskyddets varaktighet, samtidigt som man ignorerar andra källor till pandemirelaterade dödsfall, kommer detta att leda till en över- eller feluppskattning av tiden. varierande virusöverföringsförmåga för att uppnå en god anpassning till de överskjutande dödskurvorna i varje land. Detta i sin tur skulle på konstgjord väg öka de beräknade överskottsdödsfallen när effekterna av vaccination därefter tas bort från de kontrafaktiska simuleringarna. Vi utvecklar dessa punkter nedan.  

Modellerna i Watson et al. förlita sig på orealistiska antaganden om vaccinhärledd immunitet

Det är inte klart om författarna överväger att minska vaccineffektiviteten i sina modeller, och det verkar som att alla deras modeller antog konstant vaccinskydd under hela 1-åriga studieperioden, även om studier har föreslagit att det är någonstans mellan 3 till 6 månader. Modellen de citerar, Hogan et al. 2021 förutsätter som standard "långsiktigt" (dvs >1 år) vaccinskydd (se tabell 1. i Hogan et al. 2021).

Dessutom utesluter praktiskt taget varje studie av vaccinets effekt eller effektivitet antingen symtomatiska fall inom 21 dagar efter den första dosen eller inom 1 dagar efter den andra dosen med de "ovaccinerade" jämförelsegrupperna. Detta är problematiskt i ljuset av bevis på att covid-smitta kan öka nästan 3 gånger under den första veckan efter injektionen (se Figur 1 i vår kommentar till studien). Detta tyder på att rapporterade vaccineffektivitetsuppskattningar som är baserade på lägre fallfrekvenser observerade >6 veckor efter injektion kan (åtminstone delvis) förklaras av infektion-, inte vaccin-inducerad immunitet på grund av kortvariga ökningar av covid-19 smittsamhet omedelbart efter vaccination. 

Medan modellerna i Watson et al. inkluderar en latensperiod mellan vaccination och när skyddet sätter igång, de står inte för en potentiell ökning av vaccininducerad smittsamhet och överförbarhet under denna period. Att inte ta hänsyn till denna effekt i modellerna skulle överskatta naturligt utvecklande och tidsvarierande virusöverföring och därmed öka antalet dödsfall i de kontrafaktiska simuleringarna som utesluter vaccinationseffekter.

Slutligen undersökte författarna effekten av immunundandragande från infektionshärledd immunitet genom att utföra en känslighetsanalys för att uppskatta dödsfall som avvärjdes av vaccinationer med olika immunflyktsprocenter som sträcker sig från 0 % till 80 % (se kompletterande figur 4 i den ursprungliga artikeln). I dessa modeller klargör författarna att de antar ett konstant (icke-avtagande) vaccinskydd, vilket är ett orealistiskt antagande (se stycket ovan). Författarna verkar dock inte göra en liknande känslighetsanalys av immunundandragande från vaccinhärledd immunitet, vilket är viktigt med tanke på den punkt som togs upp i stycket ovan. 

Modeller ignorerar alltför stora dödsfall på grund av andra faktorer än covid-19

De monterade modellerna och deras kontrafakta förutsätter att överdödsfall i varje land förklaras enbart av ett naturligt utvecklande covid-19-virus och dess (inbyggda modell) tidsvarierande överföringsförmåga. Modellerna försöker inte ta hänsyn till överskottsdödsfall orsakade av andra pandemirelaterade faktorer, till exempel själva vaccinerna samt andra icke-farmaceutiska obligatoriska interventioner. De CDC rapporterar en total vaccininducerad dödsrisk på 0.0026 % per dos baserat på Vaccine Adverse Events Reporting System, eller VAERS. VAERS är ett passivt rapporteringssystem och får endast registrera ~1 % av alla vaccinrelaterade biverkningar. 

Senare oberoende bevislinjer med hjälp av VAERS och trovärdiga antaganden om underrapporteringsfaktors och ekologisk regression av allmänt tillgänglig vaccination och data om dödlighet av alla orsaker föreslår att VAERS bara kan fånga ~5% av alla vaccininducerade dödsfall. Dessutom tar modellerna inte hänsyn till överflödiga dödsfall till följd av andra faktorer som lockdown-inducerad "förtvivlans död". 

Genom att ignorera andra potentiella källor till pandemirelaterade dödsfall i sina modeller kommer de monterade modellerna att över- och/eller missskatta effekterna av naturlig, tidsvarierande virusöverföring för att uppnå en god modellanpassning med rapporterade överskottsdödsfall, vilket i tur skulle leda till uppblåsta överskjutande dödstal i deras kontrafaktiska simuleringar.

Brist på ansiktsvaliditet

Enligt författarnas uppskattningar på landnivå avvärjdes 1.9 miljoner dödsfall i USA under antagande av en vaccintäckning på 61 % (se tilläggstabell 3 i den ursprungliga studien). Under det första året av pandemin när inga vacciner fanns tillgängliga (2020) fanns det 351,039 XNUMX amerikanska covid-dödsfall. Författarnas modeller tyder alltså på att 1.9 miljoner / 350k = ~5.5 gånger så många dödsfall i USA skulle ha inträffat 2021 (mot 2020) om inga vacciner hade introducerats (se Figur 2 i vår kommentar till studien). Detta är mycket osannolikt eftersom det finns mycket liten anledning att tro att viruset naturligt skulle ha utvecklats till att vara så mycket mer överförbart, smittsamt och dödlig. 

Författarna anspelar på högre överföringsförmåga 2021 på grund av uppmjukningen och/eller upphävandet av folkhälsoåtgärder och restriktioner (låsningar, reserestriktioner, maskmandat etc.). Men antagandet att detta kan stå för en >5-faldig ökning av dödsfall i COVID år 2021 motsäger >400 studier som har kommit fram till att det fanns små eller inga fördelar för folkhälsan med dessa åtgärder för att minska covid-utfallen.   

Dessutom, 2021 (efter att vaccination infördes), fanns det 474,890 XNUMX amerikanska covid-dödsfall. Detta är cirka 35 % högre än 2021, vilket tyder på grova bevis på att massvaccinationer förvärrats Covid-utfall överlag, i överensstämmelse med observationer av ökad smittsamhet innan vaccinskyddet sätter igång (se punkt 1 ovan) och oro för ökad svårighetsgrad av covid-19-sjukdomen orsakas av vaccinerna baserat på prekliniska studier.

Slutsats

Även om generativa modeller ofta är ett användbart verktyg för att simulera scenarier som inte har inträffat, kan felaktiga antaganden om modellparametrar lätt leda till modellfel. I fallet med Watson et al. 2022 kan de leda till kontrafaktiska simuleringar som kraftigt ökar uppskattningarna av dödsfall som avvärjts på grund av massvaccinationer. 

Eftersom sådan komplicerad modellering kan vara alltför känslig för ingångsparametrar, benägen att överanpassa och ger utdata som är svåra, för att inte säga omöjliga att validera, bör den inte användas för att informera om folkhälsopolitik och riktlinjer. Kvantitativa risk-nyttoanalyser som använder klinisk prövning or verkliga data att jämföra risker för specifika utfall, som t.ex dödlighet av alla orsaker or myoperikardit efter vaccination och coronavirusinfektion, är mycket mer informativa och användbara i detta avseende.

Obs: Jag har lagt upp en version av den här artikeln som innehåller figurer och bibliografi till Researchgateoch twittrade kommentaren till de ursprungliga författarna av studien i hopp om ett svar och genmäle. Jag har också skickat in en förkortad version av artikeln som ett brev på 250 ord till The Lancet Infectious Diseases och jag väntar på deras svar. Författaren tackar Hervé Seligmann för användbara kommentarer och feedback på artikeln.