Läkemedelsregulatorer gömmer RNA-stabilitetsdata

Minns när det fanns panik 2020 eftersom Pfizers mRNA Covid-19-vaccin inte kunde transporteras över hela landet om det inte förvarades vid ultrafrysta temperaturer?

Pfizer sa att mRNA:t i vaccinet, som kodade för spikeproteinet, var instabilt och skulle sönderfalla om de oöppnade flaskorna inte hölls vid -70ºC.

Så när FDA beviljade tillstånd i december 2020 angav den att vaccinet måste förvaras mellan -80ºC och -60ºC, vilket kräver speciella ultrakalla frysar, vilket visade sig vara utmanande för områden med begränsade resurser.

Men i februari 2021 hade Pfizer tydligen löst problemet.

Den lämnade in nya "RNA-stabilitetsdata” till FDA som visar att vaccinet kunde förvaras i konventionella frysar (-20ºC) och inte längre krävde ultrakalla frysar.

FDA godkänd förändringen snabbt.

Två månader senare, Australiens Therapeutic Goods Administration (TGA) också godkänd Pfizers applikation som gör att oöppnade flaskor kan förvaras vid -20ºC i upp till 2 veckor.

Förvaringstemperaturen var inte den enda förändringen. Läkemedelsregulatorer godkände också förlängningar av vaccinernas utgångsdatum.

Olika partier av Pfizers vaccin fick till exempel sina utgångsdatum förlängda med ett år (FDA) eller 6 månader (TGA).

Men med tanke på RNA:s känslighet för förändringar i temperatur och lagringstid, vilka stabilitetsdata förlitade sig tillsynsmyndigheterna på för att ge grönt ljus för dessa beslut?

Att träffa en tegelvägg

Jag bad FDA om "RNA-stabilitetsdata" den fick från Pfizer, men byrån sa att den inte skulle tillhandahålla informationen.

Istället instruerade FDA mig att skicka in en begäran om informationsfrihet (FOI).

Jag klagade till FDA att dess FOI-process hade stagnerat och att jag redan hade skickat in en FOI för över 6 månader sedan som fortfarande "bearbetades", men utan resultat.

På samma sätt bad jag TGA om uppgifterna, men byrån sa: "TGA kan inte tillhandahålla denna information direkt eftersom den anses vara kommersiell i förtroende av sponsorerna."

Och hur är det med Pfizer? Jag fick samma svar. Företaget vägrade att avslöja uppgifterna och sa att det var "kommersiellt i förtroende".

Phillip Altman har över 40 års erfarenhet av kliniska prövningar och regulatoriska frågor, och säger att data om RNA-stabilitet är av stort allmänt intresse och bör avslöjas.

"Det är ytterst viktigt att veta om stabiliteten av RNA i vaccinerna för om RNA sönderfaller, då minskar effektiviteten av vaccinet", säger Altman.

"Men min oro handlar mer om säkerhet eftersom vissa människor kommer att få högre doser av mRNA än andra, och detta kan förklara varför vissa partier av vaccinet är förknippade med fler biverkningar än andra," tillägger han.

Altman pekar på en dansk analys publicerade i European Journal of Clinical Investigation som fann allvarliga biverkningar var starkt associerade med särskilda partier av Pfizers Covid-19-vaccin (se diagram).

David Wiseman, en doktorsforskare som är biovetare som är involverad i medicinsk produktutveckling säger att det inte bara är "intakt RNA" som vi bör oroa oss för.

"Vi behöver veta om bitarna av RNA som inte är intakta", säger Wiseman. "Det är möjligt att små fragment av mRNA också har biologiska effekter som inflammation eller kontroll av hur annat RNA fungerar."

Wiseman säger att det inte är första gången tillsynsmyndigheter fattat ett beslut som kan påverka RNA-stabiliteten, med hänvisning till FDA:s godkännande för att tillåta en förändring av buffertlösningen som används i Pfizers mRNA-vaccin, och hävdar att det "förbättrade stabilitetsprofilen för vaccinet."

"Om den nya bufferten hjälpte till att stabilisera mRNA, skulle det förmodligen påverka mängden spikprotein som produceras eller förändra hur lipidnanopartiklarna betedde sig i kroppen. Men var fanns uppgifterna när FDA fattade det beslutet? FDA insisterade aldrig på att den nya formuleringen skulle testas, åtminstone på djur, innan den injicerades i barn”, säger Wiseman.

Han påpekade detta för CDC oktober 2021. Sedan dess har Moderna gjort det publicerade forskning som visar hur förändringen i buffert inte bara förändrar hur mRNA fungerar, utan även hur det påverkar RNA-stabiliteten.

Med tanke på de kända stabilitetsproblemen säger Wiseman att det skulle ha varit viktigt att genomföra stabilitetstester under verkliga förhållanden för att bedöma integriteten hos RNA och lipidnanopartiklar efter transport, lagring och beredning och förvaring i kliniker under icke-ideala förhållanden.

"Det är dags för tillsynsmyndigheter att återställa allmänhetens förtroende och släppa den här typen av data. Tills dess, varför ska vi injicera någon, särskilt barn, med ett vaccin utan att avslöja dessa och andra typer av data?” säger Wiseman.

Återpublicerad från författarens understapel