Hur ett mycket effektivt vaccin förvandlas till ett medelmåttigt vaccin - eller värre

Bortsett från upptäckta bedrägerier finns det ingen starkare kritik mot en studie än att vederlägga nyckelresultatet genom att använda studiedata. Den möjligheten dyker inte upp ofta.

Jag presenterar ett slående exempel, angående en studie från Israel. Försöker vara metodisk, min artikel är något på långsidan, men konsekvenserna i slutet är radikala och breda.

Goldin et al. uppskattade effektiviteten av Pfizer-vaccinet på flera Covid-relaterade utfall, inklusive dödsfall, hos invånare på långtidsvård i Israel (medelålder på 83 år). Den stora kohorten (över 43,000 90) var kraftigt snedställd mot vaccinerade invånare (4,000 procent). Endast cirka XNUMX XNUMX invånare var inte vaccinerade.

Med hjälp av en statistisk metod som kallas överlevnadsanalys rapporterade författarna två åldersjusterade värden på vaccinets effektivitet (VE) mot Covid-relaterad död:

Hoppa över tio dagar efter den första dosen var VE 72 procent.

Hoppa över cirka sju dagar efter den andra dosen var VE 85 procent.

Goldin et al. analyserade också dödsfall av alla orsaker som en endpoint, vilket många forskare har utelämnat. Viktigast är att två av deras siffror (nedan) visar det kumulativa antalet Covid-dödsfall och alla dödsfall vid flera tidpunkter - från vilka vi kan beräkna det kumulativa antalet icke-covid dödsfall. De senare uppgifterna har konsekvent gömts i studier av vaccinets effektivitet.

Dessutom har vi dödlighetsdata sedan ett "indexdatum", det datum då den första dosen injicerades. Vi kan analysera datan på det sätt som det borde ha analyserats. Inget hoppande.

Källa: Goldin et al.

Av någon anledning stämmer inte tidpunkterna för Covid-döden exakt överens med tidpunkterna för alla dödsfall, men de är inte alltför långt ifrån varandra (figurerna ovan). Därför kan antalet Covid-dödsfall vid tidpunkterna för dödsfall av alla orsaker (30 dagar, 60 dagar, etc.) rimligen uppskattas genom interpolation. Att sedan subtrahera antalet Covid-dödsfall från dödsfall av alla orsaker avslöjar en avgörande del av data: antalet icke-Covid-dödsfall.

Mina upptagna tabeller nedan visar det kumulativa antalet dödsfall (Covid, icke-Covid) hos vaccinerade invånare och ovaccinerade invånare vid slutet av uppföljningen (5 månader), och med tre interimistiska tidpunkter. Med hjälp av enkel analys, formellt kallad "kumulativ incidens", beräknade jag risken för de två typerna av dödsfall hos vaccinerade (blå) och ovaccinerade (röda) invånare.

Den översta tabellen visar att risken för Covid-död genomgående var högre hos ovaccinerade än hos vaccinerade, men det överraskande resultatet avslöjas i den nedre tabellen: det var också fallet för icke-Covid-död! Dödligheten av icke-Covid-orsaker hos 4,114 3 ovaccinerade invånare på vårdhem i Israel var 7 till XNUMX gånger dödligheten hos deras vaccinerade motsvarigheter, beroende på uppföljningstiden. Eller vice versa - dödligheten av icke-Covid-orsaker var avsevärt lägre hos boende på äldreboende som vaccinerats mot Covid. Det häpnadsväckande resultatet ses tidigt, inom en månad efter den första dosen.

Skyddar Pfizer-vaccinet mot dödsfall från andra orsaker än Covid?

Vi har ännu inte hört någon göra påståendet.

Om inte, vad är förklaringen?

Det är enkelt och inte alls förvånande. Beslutet om vem inte vaccinationen var inte slumpmässig. Det måste ha grundats på rimliga medicinska överväganden, särskilt förväntad livslängd. Vad är till exempel fördelen med att vaccinera en 90-åring som lider av avancerad demens och metastaserande cancer?

De 4,114 2 ovaccinerade invånarna var sjukare till att börja med. Deras förväntade livslängd var kortare, oavsett eventuell SARS-CoV-XNUMX-infektion, och det var därför deras dödlighet utan Covid var flera gånger högre.

Uttryckt annorlunda var att tillhöra den ovaccinerade gruppen en allmän markör för sämre hälsa. Eller vice versa - att tillhöra den vaccinerade gruppen var en markör för bättre hälsa. Det är i genomsnitt, förstås.

Fenomenet vi observerar här kallas den "friska vaccinerade" partiskheten, och det är väldokumenterat i forskningslitteraturen, går tillbaka till influensavaccin. Fördomen är mycket stark hos svaga äldre boende på äldreboenden, men den ses i alla åldersgrupper av den allmänna befolkningen.

Implikationen av fenomenet "friska vaccinerade" - när man uppskattar vaccinets effektivitet - kallas förvirrande bias. En naiv jämförelse av Covid-dödligheten hos vaccinerade och ovaccinerade personer, även om de är åldersjusterade, är grovt missvisande eftersom de senare har högre risk för dödsfall till att börja med. Åtminstone en del av deras högre Covid-dödlighet, om inte alla, har ingenting att göra med att de inte är vaccinerade. De är helt enkelt sjukare människor.

Även Goldin et al. är medvetna om partiskheten, som de ägnar en mening till i slutet av artikeln:

"Den ovaccinerade gruppen kan ha lidit av fler samsjukligheter, vilket leder till att de är mer mottagliga för SARS-CoV-2-infektion och död, vilket får vaccinets effektivitet att verka högre än vad det faktiskt är.” [min kursiv stil]

Vissa forskare tror att bias verkar i motsatt riktning (kallad confounding-by-indication bias), varvid den ohälsosamma personen är mer benägen att vaccineras eftersom de är i riskzonen. Oavsett vilket visas nettoeffekten av den friska vaccinerade biasen och confounding-by-indication bias, om den senare existerar, i den nedre tabellen (ovan): de som vaccinerades hade avsevärt lägre icke-Covid-dödlighet. De måste ha varit friskare i genomsnitt, inte tvärtom.

Tabellen nedan visar riskkvoten och VE mot Covid-död, som beräknat från data i föregående topptabell. VE är runt 80 procent när det beräknas vid olika tidpunkter, och min förenklade beräkning för hela uppföljningen (82 procent) liknar huvudresultatet av Goldin et al. (85 procent). Kom ihåg att alla dessa uppskattningar är förvrängda (partiska) versioner av sanningen på grund av den friska vaccinerade partiskheten (och naivt antar inga ytterligare källor till partiskhet.)

Det viktigaste är att uppgifterna om risken för icke-Covid-död tillåter rudimentär korrigering av dessa uppskattningar, vilket verkligen är bättre än ingen korrigering alls. Metoden förklaras bäst med ett enkelt exempel.

Anta att skenbar risken för Covid-död är dubbelt så hög hos ovaccinerade än hos vaccinerade, vilket innebär en partisk riskkvot på 0.5 till förmån för de vaccinerade, och partisk VE på 50 procent. Anta att vi får reda på att risken för dödsfall från andra orsaker än Covid is också dubbelt så högt hos ovaccinerade. Vad innebär det?

Vaccination har inte gjort någon skillnad. Det hade ingen effekt på Covid-döden. En dubbel risk för Covid-död är den förväntade "baslinje"-risken för död hos ovaccinerade eftersom de i allmänhet är sjukare. Vaccinerade eller inte, skulle de ha haft en dubbel risk att dö av Covid än deras vaccinerade motsvarigheter - precis som deras dubbeld risk att dö av icke-Covid orsaker. Den partiska riskkvoten på 0.5 (VE=50 procent) bör korrigeras till 1 (VE=0 procent).

För att få en riskkvot på 1, från en partisk riskkvot på 0.5, måste vi multiplicera 0.5 med 2, vilket kan kallas biasfaktorn. Biasfaktorn fångar den underliggande högre risken för dödsfall hos de som inte vaccinerades. Det kan uppskattas genom riskkvoten för icke-Covid-dödlighet, genom att jämföra de ovaccinerade med deras vaccinerade motsvarigheter.

I mitt enkla exempel omintetgjorde korrigeringsmetoden den förmodade effekten av ett vaccin. Som vi kommer att se härnäst kan resultatet bli allt från försvagad VE till negativ VE, där ett förmodat fördelaktigt vaccin faktiskt är skadligt.

Tabellen nedan visar biasfaktorn i studien av Goldin et al. genom uppföljningstid, tillsammans med den korrigerade riskkvoten, och den korrigerade VE. Till exempel, över hela uppföljningen löpte ovaccinerade invånare på äldreboenden i Israel 3.5 gånger större risk att dö av icke-Covid-orsaker än vaccinerade invånare (biasfaktor på 3.5). Att multiplicera den partiska riskkvoten på 0.18 med 3.5 ändrade riskkvoten till 0.63 och minskade VE från 82 procent till 37 procent.

Nästan alla Covid-dödsfall har ackumulerats under den tredje månaden (888 av 899). Faktum är att den partiska VE var i huvudsak densamma (81 procent). Eftersom biasfaktorn var högre (4.1) är den korrigerade VE nu 22 procent.

Oavsett om VE var 22 procent eller 37 procent - det är ett mediokert vaccin. Och värre resultat väntar.

De partiska uppskattningarna av VE ökade minimalt över tiden (från 78 till 82 procent). Biasfaktorn minskade dock från 7.3 under den första uppföljningsmånaden till 3.5 över hela uppföljningen, vilket inte är så svårt att förklara. Med tanke på den kortare förväntade livslängden för den ovaccinerade kohorten, dog de mest utsatta medlemmarna i den kohorten tidigare. De återstående personerna utgjorde gradvis en något "friskare" överlevande kohort, vilket minskade dödlighetsgapet mellan ovaccinerade och vaccinerade utan Covid.

I slutet av den första månaden var biasfaktorn 7.3 och i slutet av den andra månaden var den 5.2, medan den partiska riskkvoten var liknande. Som ett resultat observerar vi en skadlig effekt av Pfizer-vaccinet under den första månaden och en total nolleffekt i slutet av den andra månaden. Det är negativt respektive noll VE mot Covid-döden.

När slutsatsen är starkt beroende av mängden data – ingen effektivitet den andra månaden jämfört med 22 procent till 37 procent effektivitet med längre uppföljning – har vi en tumregel: Slutsatsen är starkare där vi har mest av data, inte efter att ha lagt till några fler observationer. Cirka 95 procent av alla dödsfall i Covid har inträffat under de första två månaderna (första raden i tabellen ovan).

Korrigeringsmetoden är inte perfekt, och resultatet beror på värdet av biasfaktorn (en uppskattning i sig). Icke desto mindre är en ökad risk för Covid-död under en tidig period efter vaccination förenlig med andra data. Faktum är att nyhetsmedier i Israel rapporterade utbrott av Covid-infektion på äldreboenden kort efter att vaccinationskampanjen inleddes.

Nedan finns två översatta stycken från a nyhetsrapport, daterad 14 januari 2021, ungefär tre veckor in i kampanjen:

"Återigen ett misslyckande på äldreboenden: Samtidigt som den andra dosen covid-19-vaccin delas ut slår pandemin hårt mot de institutioner där äldre bor. Under de senaste två veckorna har utbrott registrerats på inte mindre än 160 geriatriska institutioner, och 1,098 XNUMX nya bekräftade fall har upptäckts bland invånare på institutioner som är licensierade enbart av hälsoministeriet.

Parallellt med ökningen av antalet patienter på vårdhem och stödboende har "Senior Shield" [en arbetsgrupp för Covid-hantering på äldreboenden] under de senaste två veckorna slutat publicera den dagliga rapporten om Covid-sjuklighetsdata på geriatriska institutioner på hälsoministeriets hemsida. "

Varför slutade de rapportera? Har de också sett en ökning av Covid-döden bland vaccinerade boende på vårdhem under kampanjens första månad?

Oavsett om Pfizer-vaccinet hade tidsberoende negativ effektivitet, ingen effektivitet eller medelmåttig effektivitet - den utmärkta effektiviteten mot Covid-död, som rapporterats av Goldin et al., var falsk. Förutsatt att denna slutsats inte ifrågasätts, vilka är konsekvenserna?

Vissa läsare kanske tror att vederläggningen av en studie inte betyder så mycket. Goldin et al. är fel, men det finns andra studier som stödjer berättelsen om ett "mycket effektivt vaccin" i den utsatta befolkningen. Vi visade inte att resultaten från dessa studier också var falska.

Det är inte så deduktiv slutledning fungerar. Om VE mot Covid-död visar sig vara långt ifrån "mycket effektiv" i en studie av svaga äldre, måste härleda att alla andra studier som rapporterade liknande eller bättre VE också är falska - likaså förvrängda av den friska vaccinerade partiskheten. Annars måste vi göra ett osannolikt antagande: Trots allvarlig fördom, genererade slumpspelet mirakulöst den sanna VE i studien av Goldin et al.

Vad ska hända härnäst?

Först, uppsatsen av Goldin et al. bör dras tillbaka.

För det andra bör vaccination av svaga äldre med uppdaterade Covid-vacciner stoppas.

För det tredje bör folkhälsomyndigheter initiera en begäran om ansökningar (RFA) för placebokontrollerade randomiserade prövningar av Covid-vacciner på äldreboenden – med Covid och dödlighet av alla orsaker som effektmått.

Sådana prövningar är vetenskapligt motiverade eftersom invånare på vårdhem, den mest utsatta befolkningen, uteslöts från de ursprungliga prövningarna (där döden inte var en slutpunkt). Dessutom blir randomiserade prövningar i denna unika population etiskt obligatoriska när VE korrigeras mot Covid-död från observationsdata sträcker sig från mediokra till negativa, och det finns vaccinrelaterade dödsfall.

Naturligtvis är allt ovanstående relevant och tillämpligt i ett annat universum.