Få en ny Covid-shot? Bevisen tyder på annat

Hösten kommer och Covid-propagandamaskinen, som drivs av tillverkare av Covid-vacciner, är redan här. Utan en enda prövning av effektiviteten mot döden, lipidnanopartiklar som innehåller mRNA och kanske mer (rest-DNA?) kommer sannolikt att läggas till vanlig influensavaccination varje vinter. Kanske kommer de inte längre att kallas boosterdoser redan i vinter.

Det är därför ett lämpligt tillfälle att återkomma till påståendena om hög effektivitet hos den första boostern, som lades till två-shot-protokollet för två vintrar sedan. Med hjälp av empiriska data från tre källor kommer jag här att undersöka vad som finns kvar efter att ha redogjort för den friska vaccinerade biasen (som ska förklaras) och visa speciella egenskaper hos data som indikerar ännu djupare uppskattningsproblem. Sedan kommer jag att diskutera en annan fördom, kallad differentiell felklassificering, som inte enkelt kan tas bort.

Med tanke på dessa två fördomar (det kan finnas andra), var den verkliga effektiviteten av den första boostern någonstans mellan medioker och noll, och det är omöjligt att begränsa det intervallet. Därför var alla dessa observationsstudier av boostereffektiviteten värdelösa.

Att ta ett nytt Covid-skott varje vinter, oavsett om det kallas booster eller inte, har ingen empirisk grund. Bevisbördan att bevisa effektivitet mot döden vilar helt på folkhälsotjänstemän, och allt annat än en randomiserad prövning är oacceptabelt.

Den friska vaccinerade partiskheten

Jag ägnade flera artiklar åt det här ämnet, vilket kan sammanfattas enligt följande:

En naiv jämförelse av Covid-dödligheten hos vaccinerade och ovaccinerade personer, även om de är åldersjusterade, är grovt missvisande eftersom de förstnämnda har lägre risk för dödsfall till att börja med. Åtminstone en del av deras lägre Covid-dödlighet, om inte alla, har ingenting med vaccinet att göra. De är helt enkelt friskare människor än deras ovaccinerade motsvarigheter. Det kallas den friska vaccinerade partiskheten.

Eller vice versa: ovaccinerade människor är i genomsnitt sjukare än sina vaccinerade motsvarigheter, och därför har högre dödlighet i allmänhet, inklusive dödlighet från Covid.

Fördomar har studerats omfattande av epidemiologer, biostatistiker och andra. Men om du söker efter "healthy vaccinee bias" på PubMed, en välkänd webbplats för biomedicinska artiklar, kommer du inte att hitta många publikationer. Det finns bara 24 (31 augusti), inklusive nyligen korrespondens i New England Journal of Medicine på boostereffektiviteten.

Den friska vaccinerade bias, som många felaktigt kallar selektionsbias, är en typ av förvirrande bias. Dessutom är det inte begränsat till en jämförelse av vaccinerade med ovaccinerade utan förs vidare med ytterligare doser. De som tog den tredje dosen var i genomsnitt friskare än de som bara tog två doser. Vi får se bevisen inom kort. Förskjutning av friskare människor längs sekvensen av doser har en annan märklig effekt. Till exempel blir den "överblivna" gruppen av tvådosmottagare sjukare (mer jämförbar) med kohorten av ovaccinerade.

Den friska vaccinerade partiskheten kan avlägsnas, åtminstone delvis, men lite har skrivits om metoden. Så vitt jag vet utvecklade två forskargrupper oberoende av varandra en korrigeringsmetod för partiska riskkvoter: en grupp från Ungern; annan från USA. Omedveten om det arbetet förrän nyligen föreslog jag också en metod. Intressant nog visar det sig att det är samma triviala matematik, uttryckt i två eller tre former.

Oavsett matematik är den gemensamma underliggande principen enkel. Vi vet att vaccinerade människor är friskare i genomsnitt. Låt oss använda data om icke-Covid-dödlighet för att uppskatta deras Covid-dödlighet, hade de varit lika ohälsosamma som sina ovaccinerade motsvarigheter. Med andra ord uppskattar vi risken i en kontra tillstånd, vilket inte är observerbart. Faktum är att ett av flera sätt att definiera förvirrande och dekonfunderande är baserat på kontrafaktiska resonemang. (Det finns andra sätt.)

För att korrigera fördomen behöver vi data om icke-Covid-dödlighet efter vaccinationsstatus. Den typen av data har konsekvent gömts. Hittills känner jag till tre datakällor om icke-Covid-död hos mottagare av den tredje dosen: England, Wisconsin och Israel.

Data från Office of National Statistics (ONS), England

ONS är den största av de tre källorna. Den byrån publicerar med jämna mellanrum en omfattande datauppsättning med många nivåer av stratifiering, från vilken jag extraherade månadsdata för de som fick den tredje dosen kontra de som bara fick två doser. I båda fallen valde jag bara de personer som fick den sista dosen för minst 21 dagar sedan, vilket undviker sparsam data för vissa andra kategorier och säkerställer jämförbarhet. Tidsperioden jag undersökte var november 2021 till april 2022, kort efter start av boosterkampanjen till nästa (fjärde dos) kampanj.

ONS-data inkluderar åldersstandardiserade dödlighetstal för alla åldrar, och även siffror för 10-års åldersgrupper med ytterligare åldersstandardisering inom dessa åldersgrupper. Jag valde de senare priserna. Resultaten var nästan identiska med icke-standardiserade priser, vilket inte är förvånande med tanke på de smala åldersbanden.

Exemplet nedan visar att hastigheten på icke-covid dödligheten hos de äldsta mottagarna av endast två doser var 2.19 gånger så hög hos deras åldersmatchade motsvarigheter som fick tre doser. De som fortsatte att ta boostern var i genomsnitt friskare. Det är den hälsosamma vaccinationsfördomen, som var närvarande i varje åldersgrupp varje månad. Förhållandet 2.19 kallas för biasfaktor. Dess värde varierade från 2 till 5 i de flesta ONS-data jag extraherade. Det lägsta värdet var 1.7 och det högsta var 8.1.

En naiv analys ger ett riskförhållande på 0.27 (vaccinets effektivitet på 73 procent) tillskrivet att ta en tredje dos jämfört med att ta bara två doser. Båda är partiska uppskattningar. För att beräkna en korrigerad riskkvot bör vi multiplicera den partiska riskkvoten (0.27) med biasfaktorn (2.19), som förklarats annorstädes.

Avrundat i slutet av beräkningen får vi en korrigerad riskkvot på 0.60 (korrigerad vaccineffektivitet på endast 40 procent).

Några metodologiska punkter:

För det första, som jag noterade tidigare, har användningen av faktiska kurser snarare än standardiserade priser inte gjort någon väsentlig skillnad. Åldersgrupperna var tillräckligt smala. I exemplet ovan får vi exakt samma resultat oavsett vilken typ av kurs vi använder eftersom de standardiserade kurserna var nästan identiska med de faktiska kurserna.

För det andra, när man använder faktiska kurser, tar befolkningsnämnare bort. Enkel matematik visar att vi kan få den korrigerade riskkvoten med med användning av endast counts av dödsfall. Jag hoppar över den tekniska härledningen och visar bara beräkningen för exemplet ovan:

Odds för Covid-död (mot icke-Covid-död) hos mottagare av tredje dos: 606/6,912 0.088 = XNUMX

Odds för Covid-död (mot icke-Covid-död) hos mottagare med två doser: 88/598 = 0.147

Korrigerad riskkvot: 0.088/0.147 = 0.60

Tredje, allvarliga frågor har tagits upp på ONS-nämnare. Denna metod för korrigering för den friska vaccinerade fördomen förlitar sig dock endast på antalet dödsfall (som do spelar stor roll.) Vi kommer att återkomma till detta ämne i slutet när jag diskuterar en annan viktig fördom: differentiell felklassificering av dödsorsaken.

För det fjärde är sparsamma data (få dödsfall) ett vanligt problem vid uppskattning av vaccinets effektivitet, särskilt när provet är stratifierat. Under intervallet jag analyserade för boostereffekten (november 2021 – april 2022) var det inget problem. ONS-datauppsättningen är tillräckligt stor för att ge stabila resultat på dessa nivåer av stratifiering.

För det femte begränsade jag beräkningen till åldern 60 och uppåt av två skäl: 1) den okjärntvättade läsaren vet att Covid aldrig har varit ett folkhälsoproblem för yngre befolkningar. 2) Antalet Covid-dödsfall i yngre åldersgrupper var litet.

Grafen nedan visar en naiv analys av ONS-data. Uppskattningarna av hög effektivitet är värdelösa av åtminstone en anledning: den friska vaccinerade partiskheten. ONS erkänner poängen utan att använda ordet "bias".

De skriver:

"ASMR [åldersstandardiserade dödlighetssiffror] är inte likvärdiga med mått på vaccinets effektivitet; de står för skillnader i åldersstruktur och befolkningsstorlek, men det kan finnas andra skillnader mellan grupperna (särskilt underliggande hälsa) som påverkar dödligheten."

Korrigerade uppskattningar av effektiviteten visas i grafen nedan. Om man jämför den andra grafen med den första, är det uppenbart att omfattningen av den friska vaccinerade partiskheten var stor, och i april 2022 annullerades partiska uppskattningar på 54 procent till 70 procent i huvudsak. Vi observerar också en snabb och fullständig avtagande av effektiviteten, vilket inte sågs i de partiska resultaten.

Ändå uppstår nya frågor efter korrigeringen:

• Varför verkar effektivitet öka med åldrande i många parvisa jämförelser? Varför är den till exempel dubbelt så hög hos de äldsta än de yngsta i november 2021? Vi förväntar oss att observera motsatsen, givet väletablerad kunskap från immunologi.
• Varför ökar effektiviteten i den yngsta åldersgruppen mellan november 2021 och januari 2022, för att sedan snabbt minska? Finns det någon biologisk förklaring?
• Varför är den linjära, nedåtgående trenden mest konsekvent och skarp endast i den äldsta åldersgruppen?
• Varför är uppskattningarna för de fyra åldersgrupperna i stort sett utjämnade till januari 2022, för att sedan avvika igen?

Vissa funktioner i datan är helt enkelt inte vettiga. Varför?

Jag ger följande svar på alla dessa frågor: antingen har vi inte tagit bort den friska vaccinerade fördomen helt och enhetligt, eller så har några andra fördomsrelaterade processer fungerat. Även om vi med tillförsikt bör förkasta de ursprungliga, partiska uppskattningarna, kan vi inte godkänna de nya uppskattningarna som giltiga, slutgiltiga ersättningar. De kvalificerar sig inte ens som övre gränser för effektivitet. Verklig effektivitet, om den alls är meningsfull, borde vara mycket lägre.

Data från Wisconsin

Data från Milwaukee County, Wisconsin presenteras i en studie av Yuan et al. (preprinteller Atanasov et al. (peer-reviewed version). Deras artikel är bland de bästa manuskripten jag har läst under min yrkeskarriär, vilket inte betyder att jag håller med om ett uttalande som "COVID-19-vaccin har räddat miljontals liv." De gjorde inte. Jag håller inte heller med om deras påståenden om fördelarna med boostern, som du snart kommer att se.

Den artikeln är exceptionell på flera punkter: 1) oberoende upptäckt av metoden för att ta bort den friska vaccinerade partiskheten; 2) grundliga analyser på en nivå jag sällan sett (om du bryr dig om att läsa en lång bilaga); 3) genomtänkta diskussioner om nästan varje fråga jag kunde tänka på; 4) fullständig presentation av data. Till min förvåning nämns dock aldrig frasen "förutsättning för friska vaccinerade" och det finns inte heller något citat från tidigare arbete i ämnet.

Författarna har studerat vaccinets effektivitet av olika doser mot Covid-död hos invånare i Milwaukee County, Wisconsin. Från deras överväldigande mängd data kunde jag extrahera och beräkna siffrorna i tabellen nedan, vilket i huvudsak är samma typ av data som ONS-data och samma typ av analys - i två åldersgrupper snarare än fyra, över tre månader (sammanlagt). Även efter gruppering är uppgifterna sparsamma (ett litet antal Covid-dödsfall.)

Som du kan se är resultaten märkliga. Det fanns endast måttlig fördom hos friska vaccinerade i åldrarna 60–79 och ingen fördomar alls i åldrarna 80+. Vilken typ av fördomar hos friska vaccinerade stod för? Varför observerar vi en biasfaktor på 1? Efter korrigering var boostereffektiviteten i åldrarna 80+ något högre, inte lägre, än i åldrarna 60–79. Är detta de förväntade resultaten?

Författarna skriver att "... urvalseffekter, såvida de inte kontrolleras (genom vår CEMP-åtgärd eller på annat sätt), kan ge stora fördomar i VE-uppskattningar." Det är korrekt, och vi såg det precis i ONS-analysen. Men av någon anledning verkade dessa effekter inte fungera i deras data för äldre boostermottagare jämfört med tvådosmottagare.

Jag berömmer författarna för kreativa förklaringar av onormala resultat (bilaga, sidorna 13–14). Uppenbarligen behövdes inga förklaringar till ONS-data. Den friska vaccinerade partiskheten försvann aldrig i någon åldersgrupp.

En utmärkt analys kan inte avhjälpa problem som är inneboende i provet. Det kan vara gles dataproblem ensam eller mycket mer. Hur som helst bör vi inte ha något förtroende för de nya uppskattningarna.

Data från Israel

Ett brev till redaktören för New England Journal of Medicine har nyligen genererat ett stort intresse för den friska vaccinerade bias. Høeg och kollegor skickligt använda data om icke-Covid-dödlighet från en studie av boostermottagare i Israel. I dessa data har en partisk vaccineffektivitet på 95 procent förvandlats till noll efter korrigering för den friska vaccinerade partiskheten. Uppgifterna sammanfattas nedan.

När en ny metod introduceras uppstår ofta nya frågor som är mycket tekniska. Istället för att korrigera biasen med hjälp av räkningar, satser eller åldersjusterade satser, är det också möjligt att korrigera biasen genom en tvåstegsprocedur. Först anpassar vi en multivariabel regressionsmodell för att ta bort så mycket förvirrande som vi kan, för både Covid-död och icke-Covid-död. Sedan tillämpar vi den kontrafaktiska korrigeringen för den "överblivna" fördomen. Resultaten kan skilja sig åt. Till exempel, i studien från Israel, genererade den andra metoden vaccineffektivitet på 57 procent snarare än 0 procent.

• Är båda metoderna giltiga, i den statistiska betydelsen av "opartiska resultat?"
• Om så är fallet, vilket är att föredra ur ett statistiskt perspektiv (säg mindre varians)?

Diskussionen är alldeles för komplicerad för att tas med här. Jag ska bara säga - för dem med avancerad statistisk kunskap - att tvåstegsmetoden är en hybrid av två tillvägagångssätt för att dekonfundera: klassisk betingning och kontrafaktisk resonemang. Huruvida den hybriden är motiverad, även om den är giltig, är det tveksamt. Å andra sidan är jag ännu inte medveten om någon öppen fallgrop med det enda kontrafaktiska tillvägagångssättet, nämligen tillvägagångssättet för Høeg och el.och min.

Differentiell felklassificeringsbias

Föreställ dig två personer som dog på ett sjukhus. Patient A fick endast två doser av ett Covid-vaccin; patient B fick tre doser ("up to date"). Anta att Covid var dödsorsaken hos båda patienterna. Icke desto mindre, i vår ofullkomliga värld finns det felklassificering, och en av de två dödsfallen, eller båda, kan registreras som en icke-Covid-död. Vilken typ av felklassificering kan förväntas?

Det beror på vaccinationsstatus.

Vi kan anta att läkare är mer ovilliga att tillskriva döden till Covid hos en vaccinerad patient än hos en ovaccinerad patient "eftersom vaccinerna är mycket effektiva." Ändå registrerar de Covid som en dödsorsak hos vaccinerade patienter, men de kanske gör det annorlunda för patient A (två doser) kontra patient B (tre doser). Covid-död för patient B, som är "up-to-date" om vaccinationsstatus, är mer sannolikt att felaktigt registreras som icke-Covid än Covid-död för patient A som inte är det. Tänk i analogi på patient A som "ovaccinerad" och på patient B som vaccinerad. Vilken Covid-död är mer sannolikt att missa? Den senare.

Fenomenet kallas differentiell felklassificeringsbias, och jag tvivlar inte på att det fungerade universellt av olika anledningar: läkarnas tankesätt, PCR-testprotokoll och så vidare. Ändå är det svårt att kvantifiera och ta bort partiskheten. När differentiell felklassificering läggs till fenomenet med friska vaccinerade förvärras biasen. För att illustrera poängen, hypotetiskt, använde jag glesa data från Milwaukee County, Wisconsin.

Antag att 5 procent av 491 icke-Covid-dödsfall i åldrarna 60–79 faktiskt var Covid-dödsfall, som var felklassificerade (eftersom läkare var övertygade om att vaccinerna var mycket effektiva och av andra skäl.) Icke desto mindre fanns det differentiell felklassificering som förklarats ovan: 6 procent av 239 icke-Covid-dödsfall hos mottagare av tre doser (”up-to-date” vaccinerade) var Covid-dödsfall, medan endast 4 procent av 252 icke-Covid-dödsfall i två-dosmottagare (”ovaccinerade”) var Covid-dödsfall.

Beräkningen visas i tabellen nedan. Efter att ha korrigerat för både differentiell felklassificeringsbias och den friska vaccinerade biasen får vi bara 28 procents effektivitet av den tredje dosen.

Författarna till den studien erkände att uppskattade effekter skulle vara partiska om "graden av underräkning skilde sig systematiskt mellan vaccinerade och ovaccinerade personer", men de "har ingen anledning att förvänta sig att tillståndet (ii) gäller."

Som jag skrev ovan delar jag inte deras tro. Det finns gott om skäl att förvänta sig differentiell felklassificering, och de av oss som följde PCR-testpraxis i Israel, till exempel, har riklig bevisning.

Jag tror att en dag kommer observationsdata om effektiviteten av Covid-vacciner att läras ut i epidemiologikurser som utmärkta exempel på fördomar om friska vaccinerade, felaktig klassificering, andra fördomaroch andra snedvridningar.

För att sammanfatta:

Den verkliga effektiviteten av den första boostern var kortlivad, om än meningsfull alls. Toppskyddet var någonstans mellan mediokert och noll, och det är omöjligt att begränsa det intervallet. Därför var alla dessa observationsstudier av boostereffektiviteten värdelösa.

Att ta en ny Covid-bild varje vinter har ingen empirisk grund. Bevisbördan att bevisa effektivitet mot dödsfall vilar helt på folkhälsotjänstemän och allt annat än en dubbelblind, placebokontrollerad randomiserad studie är oacceptabelt. Och det gäller influensasprutan också.

Återpublicerad från författarens Medelkonto