En genomgång och obduktion av två COVID-immunitetsstudier

Hur effektiv är immunitet efter Covid-återhämtning i förhållande till vaccination? En Israelisk studie av Gazit et al. fann att de vaccinerade löper 27 gånger högre risk för symtomatisk infektion än Covid tillfrisknade. Samtidigt hade de vaccinerade nio gånger större risk att bli inlagda på sjukhus för Covid. Däremot, a CDC-studie av Bozio et al. hävdar att det är fem gånger så stor sannolikhet att de tillfrisknade Covid kommer att läggas in på sjukhus för Covid än de vaccinerade. Båda studierna kan inte stämma. 

Jag har arbetat med vaccinepidemiologi sedan jag började på Harvard-fakulteten för nästan två decennier sedan som biostatistiker. Jag har aldrig tidigare sett en så stor diskrepans mellan studier som ska svara på samma fråga. I den här artikeln dissekerar jag noggrant båda studierna, beskriver hur analyserna skiljer sig och förklarar varför den israeliska studien är mer tillförlitlig. 

Den israeliska studien

I den israeliska studien spårade forskarna 673,676 62,833 vaccinerade personer som de visste inte hade haft Covid och XNUMX XNUMX ovaccinerade Covid-återhämtade individer. En enkel jämförelse av frekvensen av efterföljande Covid i dessa två grupper skulle vara missvisande. De vaccinerade är sannolikt äldre och därför mer benägna att ha symtomatisk sjukdom, vilket ger den återhämtade Covid-gruppen en orättvis fördel. Samtidigt fick den typiska vaccinerade patienten vaccinet långt efter att den typiska Covid-återhämtade patienten blev sjuk. De flesta Covid-patienter som tillfrisknade fick infektionen innan vaccinet ens var tillgängligt. Eftersom immuniteten avtar med tiden skulle detta faktum ge en orättvis fördel för den vaccinerade gruppen. 

För att göra en rättvis och opartisk jämförelse måste forskarna matcha patienter från de två grupperna på ålder och tid sedan vaccination/sjukdom. Det är precis vad studieförfattarna gjorde, matchande även på kön och geografisk plats.  

För den primära analysen identifierade studieförfattarna en kohort med 16,215 16,215 individer som hade återhämtat sig från Covid och XNUMX XNUMX matchade individer som vaccinerades. Författarna följde dessa kohorter över tid för att avgöra hur många som hade en efterföljande symtomatisk covid-diagnos. 

I slutändan fick 191 patienter i den vaccinerade gruppen och 8 i den Covid-återhämtade gruppen symtomatisk Covid-sjukdom. Dessa siffror betyder att de vaccinerade hade 191/8=23 gånger större risk att få efterföljande symtomatisk sjukdom än vad Covid tillfrisknade. Efter att ha justerat den statistiska analysen för komorbiditeter i en logistisk regressionsanalys, mätte författarna en relativ risk på 27 med ett 95 % konfidensintervall mellan 13 och 57 gånger mer sannolikt för de vaccinerade. 

Studien tittade också på Covid-sjukhusinläggningar; åtta var i den vaccinerade gruppen, och en av Covid tillfrisknade. Dessa siffror innebär en relativ risk på 8 (95 % KI: 1-65). Det fanns inga dödsfall i någon av grupperna, vilket visar att både vaccinet och naturlig immunitet ger utmärkt skydd mot dödlighet. 

Detta är en okomplicerad och väl genomförd epidemiologisk kohortstudie som är lätt att förstå och tolka. Författarna tog upp den största källan till bias genom matchning. En potentiell fördom de inte tog upp (som det är utmanande att göra) är att de med tidigare Covid kan ha varit mer benägna att bli utsatta tidigare genom arbete eller andra aktiviteter. Eftersom de var mer benägna att exponeras tidigare, kan de också ha varit mer sannolikt exponerade under uppföljningsperioden. Det skulle leda till en underskattning av de relativa riskerna till förmån för vaccination. Det kan också förekomma felklassificering om några av de vaccinerade omedvetet hade Covid. Det skulle också leda till en underskattning. 

CDC-studien

CDC-studien skapade inte en kohort av människor att följa över tiden. Istället identifierade de personer som var inlagda på sjukhus med Covid-liknande symtom, och sedan utvärderade de hur många av dem som testade positivt mot negativt för Covid. Bland de vaccinerade testade 5 % positivt, medan det var 9 % bland de tillfrisknade Covid. Vad betyder det här? 

Även om författarna inte nämner det, antar de en de facto design av fallkontroll. Även om det inte är lika starkt som en kohortstudie, är detta en väletablerad epidemiologisk design. Den första studera för att visa att rökning ökar risken för lungcancer användes en fallkontrolldesign. De jämförde inlagda patienter med lungcancer och hittade fler rökare i den gruppen jämfört med icke-cancerpatienter, som fungerade som kontroller. Observera att om de hade begränsat kontrollgruppen till personer med (säg) hjärtinfarkt, skulle de ha svarat på en annan fråga: om rökning är en större riskfaktor för lungcancer än för hjärtinfarkt. Eftersom rökning är en riskfaktor för båda sjukdomarna skulle en sådan riskuppskattning skilja sig från den de hittade.  

I CDC-studien om Covid-immunitet är fallen de patienter som är inlagda på sjukhus för Covid-sjukdomen, som har både Covid-liknande symtom och ett positivt test. Det är lämpligt. Kontrollerna ska utgöra ett representativt urval från den population som Covid-patienterna kom ifrån. Tyvärr är det inte fallet eftersom Covid-negativa personer med Covid-liknande symtom, såsom lunginflammation, tenderar att vara äldre och svagare med samsjukligheter. De är också mer benägna att bli vaccinerade. 

Anta att vi ville veta om vaccinutrullningen framgångsrikt nådde inte bara de gamla utan också svaga människor med samsjukligheter. I så fall skulle vi kunna genomföra en åldersjusterad kohortstudie för att avgöra om de vaccinerade var mer benägna att läggas in på sjukhus för icke-Covid andningsproblem som lunginflammation. Det skulle vara en intressant studie att göra. 

Problemet är att CDC-studien varken svarar på den direkta frågan om huruvida vaccination eller Covid-återhämtning är bättre på att minska risken för efterföljande Covid-sjukdom, eller om vaccinutrullningen framgångsrikt nådde de svaga. Istället frågas vilken av dessa två som har störst effektstorlek. Den svarar på om vaccination eller Covid-återhämtning är mer relaterad till Covid-sjukhusinläggning eller om det är mer relaterat till andra sjukhusinläggningar av andningstyp. 

Låt oss titta på siffrorna. Av de 413 fallen (dvs Covid-positiva patienter) vaccinerades 324, medan 89 återhämtades från Covid. Det betyder inte att de vaccinerade löper högre risk eftersom det kan finnas fler av dem. För att sätta dessa siffror i ett sammanhang måste vi veta hur många i bakgrundsbefolkningen som vaccinerades mot Covid som återhämtade sig. Studien tillhandahåller eller använder inte dessa siffror, även om de är tillgängliga från åtminstone några av datapartnerna, inklusive HealthPartners och Kaiser Permanente. Istället använder de Covid-negativa patienter med Covid-liknande symtom som sin kontrollgrupp, av vilka det fanns 6,004 931 vaccinerade och 1.77 Covid tillfrisknade. Med dessa siffror i hand kan vi beräkna en ojusterad oddskvot på 5.49 (rapporteras inte i tidningen). Efter kovariatjusteringar blir oddskvoten 95 (2.75 % KI: 10.99-XNUMX). 

Om vi ​​ignorerar kovariater för tillfället kommer vi att titta på de ojusterade siffrorna mer i detalj i illustrativt syfte. Tidningen rapporterar inte hur många vaccinerade och Covid-tillfriska personer som finns i befolkningen som riskerar att bli sjukhusvistelse med Covid-liknande symtom. Om det fanns 931,000 6,004,000 Covid tillfrisknade och 87 931,000 3,003,000 vaccinerade (76%), då är proportionerna desamma som bland kontrollerna, och resultaten är giltiga. Om det istället fanns (säg) 0.89 1.77 Covid tillfrisknade och XNUMX XNUMX XNUMX vaccinerade (XNUMX%), så skulle oddskvoten vara XNUMX istället för XNUMX. Det finns inget sätt att veta sanningen utan dessa baslinjebefolkningssiffror om man inte är villig att anta att de som är inlagda på sjukhus för Covid-liknande symtom utan att ha Covid är representativa för bakgrundsbefolkningen, vilket de sannolikt inte är. 

Med en bakgrundspopulation för att definiera en kohort måste man fortfarande justera för ålder och andra kovariater som i den israeliska studien. Vissa kan hävda att de Covid-negativa sjukhuspatienter med Covid-liknande symtom är en lämplig kontrollgrupp eftersom de ger ett mer representativt urval av befolkningen som riskerar att bli inlagd på sjukhus. Det kan vara delvis sant jämfört med en ojusterad analys, men argumentet är felaktigt eftersom det inte tar upp nyckelfrågan i den relevanta medicinska frågan som ställs. Det finns både ett samband mellan att vara vaccinerad/tillfrisknad och covid-sjukhusinläggning och ett samband mellan att vara vaccinerad/tillfrisknad och icke-covid-inläggning. Istället för att utvärdera den första, som är av intensivt intresse för hälsopolitiken, utvärderar CDC-studien kontrasten mellan de två, vilket inte är särskilt intressant. 

CDC-studien justerar för kovariater som ålder, men proceduren löser inte detta grundläggande statistiska problem och kan till och med förvärra det. Sköra människor är mer benägna att vaccineras, medan aktiva personer är mer benägna att ha återhämtat sig från Covid, och ingen av dessa är korrekt anpassad för. Med kontrastanalysen finns det också mer förvirring som måste justeras för: både förväxlingen relaterade till exponeringarna och Covid-sjukhusinläggningarna och förväxlingen relaterade till exponeringarna och icke-Covid-sjukhusinläggningarna. Detta ökar risken för partiska resultat. 

Även om det inte är huvudproblemet, finns det ett annat konstigt faktum om tidningen. Kovariatjusteringar kommer vanligtvis att ändra punktskattningarna något, men det är ovanligt att se en förändring så stor som den från 1.77 till 5.49 som observerades i CDC-studien. Hur kan detta förklaras? Det måste bero på att vissa kovariater är väldigt olika mellan fallen och kontrollerna. Det finns minst två av dem. Medan 78 % av de vaccinerade är äldre än 65 år, är 55 % av de tillfrisknade Covid yngre än 65. Ännu mer oroande är det faktum att 96 % av de vaccinerade lades in på sjukhus under sommarmånaderna juni till augusti, medan 69 % av de vaccinerade Covid tillfrisknade lades in på sjukhus under vinter- och vårmånaderna från januari till maj. Sådana obalanserade kovariater är vanligtvis bäst justerade för att använda matchning som i den israeliska studien.

Epidemiologer förlitar sig vanligtvis på fallkontrollstudier när data inte är tillgängliga för en hel kohort. Till exempel, inom näringsepidemiologi jämför forskare ofta matvanorna hos patienter med en sjukdom av intresse med ett urval av representativa friska kontroller. Att följa en kohorts matvanor under långa perioder är för krångligt och kostsamt, så en frågeformulärbaserad fallkontrollstudie är mer effektiv. För denna immunitetsstudie finns det inget skäl för en fall-kontrollstudie eftersom kohortdata är tillgängliga från flera CDC-datapartner. Det är förvånande att CDC valde denna fallkontrolldesign snarare än den mindre partiska kohortdesign som valts av de israeliska författarna. En sådan analys skulle besvara frågan om intresse och kan ha gett ett annat resultat mer i linje med den israeliska studien. 

Bör Covid-återhämtade vaccineras?

Den israeliska studien jämförde också Covid återhämtad med och utan vaccinet. Båda grupperna hade mycket låg covidrisk, men de vaccinerade hade en 35 % lägre risk för symtomatisk sjukdom (95 % KI: 65 % lägre till 25 % högre), vilket kan tyda på att det också finns en lägre risk för sjukhusvistelser. Även om det inte är statistiskt signifikant, kan vacciner ge ytterligare skydd utöver det redan starka skyddet mot naturlig immunitet. Om det bekräftas av andra studier är det då en fråga om fördelar och risker, även med hänsyn till vaccinets biverkningar. För en högriskperson är en minskning med 35 % en betydande fördel, även om det är mycket mindre än vaccinets effekt för dem som inte har haft Covid. För en lågriskperson, som inkluderar de flesta personer med naturlig immunitet, är en riskminskning på 35 % mer marginell i termer av absolut risk. 

Som en illustration av detta koncept skulle ett dagligt hopkok som minskade cancerrisken med 35 % vara ett mirakelläkemedel av enorm betydelse som alla borde ta även om det smakade fruktansvärt. Å andra sidan skulle en krånglig gånganordning som minskade risken att bli dödad av blixten med 35 % inte vara tilltalande. Risken är redan liten utan enheten. Detta exempel illustrerar vikten av att inte bara titta på relativa risker utan även på absoluta och hänförbara risker. 

Slutsatser

När det gäller den återhämtade Covid finns det två viktiga folkhälsofrågor. 1. Skulle Covid tillfrisknat gynnas av att också vaccineras? 2. Ska det finnas vaccinpass och mandat som kräver att de är vaccinerade för att kunna arbeta och delta i samhället? 

CDC-studien tog inte upp den första frågan, medan den israeliska studien visade en liten men inte statistiskt signifikant fördel för att minska symtomatisk Covid-sjukdom. Framtida studier kommer förhoppningsvis att belysa denna fråga mer. 

Baserat på de solida bevisen från den israeliska studien har de tillfrisknade Covid starkare och mer långvarig immunitet mot Covids sjukdom än de vaccinerade. Det finns därför ingen anledning att hindra dem från aktiviteter som är tillåtna för de vaccinerade. I själva verket är det diskriminerande. 

Många av de tillfrisknade Covid exponerades för viruset som nödvändiga arbetare under pandemins höjdpunkt innan vacciner var tillgängliga. De höll resten av samhället flytande, förädlade mat, levererade varor, lossade fartyg, plockade sopor, bevakade gatorna, skötte elnätet, släckte bränder och tog hand om gamla och sjuka, för att nämna några. 

De blir nu avskedade och uteslutna trots att de har starkare immunitet än de vaccinerade hem-hem-administratörer som säger upp dem.