Är Covid mRNA-vaccinerna säkra?

En ny vetenskaplig studie med titeln "Allvarliga biverkningar av särskilt intresse efter mRNA-vaccination i randomiserade studier" ger de bästa bevisen hittills angående säkerheten för mRNA Covid-vaccinerna. För de flesta vacciner i vanlig användning uppväger fördelarna långt riskerna, men det kanske inte är fallet för mRNA covid-vaccinerna, enligt denna studie av Joseph Fraiman och hans kollegor. Det beror på din ålder och sjukdomshistoria. 

Den randomiserade kontrollerade kliniska prövningen är guldstandarden för vetenskapliga bevis. När tillsynsmyndigheter godkände Pfizer- och Moderna mRNA-vaccinerna för akut användning i december 2020, två randomiserad försök visade att vaccinerna minskade symtomatisk covid-infektion med över 90 % under de första månaderna efter den andra dosen. 

Pfizer och Moderna designade inte prövningarna för att utvärdera långsiktig effekt eller de viktigare resultaten av att förhindra sjukhusvistelse, dödsfall eller överföring. 

De randomiserade studierna samlade in data om biverkningar, inklusive förekomsten av lindriga symtom (som feber) och allvarligare händelser som kräver sjukhusvistelse eller leder till döden. De flesta vacciner genererar en del milda biverkningar hos vissa människor, och det fanns betydligt fler sådana biverkningar efter mRNA-vaccinerna jämfört med placebo. 

Det är irriterande men inte ett stort problem. Vi bryr oss om allvarliga hälsoeffekter. Nyckelfrågan är om vaccinets effekt uppväger riskerna för allvarliga biverkningar. 

Fraiman-studien använder data från samma Pfizer och Moderna-sponsrade randomiserade prövningar som presenterades för FDA för vaccingodkännande, men med två innovationer som ger ytterligare information. 

Först samlar studien data från båda mRNA-vaccinerna för att öka provstorleken, vilket minskar konfidensintervallens storlek och osäkerheten om de uppskattade skadorna. 

För det andra fokuserar studien endast på de allvarliga biverkningarna som troligen beror på vaccinerna. Allvarliga biverkningar som skottskador, självmord, djurbett, fotfrakturer och ryggskador beror sannolikt inte på ett vaccin, och cancer kommer sannolikt inte att bero på ett vaccin inom några månader efter vaccination. Genom att ta bort sådant slumpmässigt brus ökar förmågan (statistisk kraft) att upptäcka genuina problem. Om det inte finns någon överrisk, stärker kortare konfidensintervall förtroendet för vaccinernas säkerhet. 

Att klassificera biverkningar i de två grupperna är inte en trivial uppgift, men Fraiman et al. gör ett utmärkt jobb för att undvika partiskhet. De förlitar sig på det fördefinierade Brighton Collaboration definitioner av biverkningar av särskilt intresse (AESI). Brighton Collaboration grundades 2000 och har två decenniers erfarenhet av att använda rigorös vetenskap för att definiera kliniska resultat för vaccinsäkerhetsstudier. 

Dessutom förblindade Fraiman och kollegor processen där de klassificerade de kliniska händelserna som AESI. Bedömarna visste inte om individen hade fått vaccinet eller placebo. Därför är all kritik av så kallad p-hacking obefogad. 

Så, vad är resultatet? Det fanns 139 AESI bland de 33,986 244 personer som vaccinerades, en för varje 97 personer. Det kan låta illa, men de siffrorna betyder ingenting utan jämförelse med en kontrollgrupp. Det fanns 33,951 AESI bland de 12.5 10,000 personer som fick placebo. Att kombinera dessa siffror innebär 95 vaccininducerade AESIs för varje 2.1 22.9 personer som vaccineras, med ett 10,000 % konfidensintervall på 800 till 95 per 437 4762 personer. För att formulera det annorlunda, det finns ytterligare en AESI för varje XNUMX:e personer som vaccineras (XNUMX % KI: XNUMX-XNUMX). 

Det är mycket högt för ett vaccin. Inget annat vaccin på marknaden kommer i närheten. 

Siffrorna för Pfizer- och Moderna-vaccinerna är 10 respektive 15 ytterligare händelser per 10,000 XNUMX personer, så båda vaccinerna bidrog till upptäckten. Siffrorna är tillräckligt lika för att vi inte med säkerhet kan säga att den ena är säkrare än den andra. De flesta överskott av AESI var koagulationsstörningar. För Pfizer-vaccinet fanns det också ett överskott av kardiovaskulära AESI. 

Även om dessa säkerhetsresultat är oroande, får vi inte glömma den andra sidan av ekvationen. Tyvärr beräknar studien inte sammansatta uppskattningar som även inkluderade minskningen av allvarliga covidinfektioner, men vi har sådana uppskattningar för dödlighet. 

Dr Christine Benn och hennes kollegor beräknat en kombinerad uppskattning av effekten av vaccination på dödlighet av alla orsaker med användning av samma randomiserade studiedata som Fraiman et al. De fann ingen dödlighetsminskning för mRNA-vaccinerna (relativ risk 1.03, 95 % KI: 0.63-1.71). 

En viktig begränsning av både Fraimans och Benns studier är att de inte särskiljer biverkningarna efter ålder, komorbiditeter eller medicinsk historia. Det är inte deras fel. Pfizer och Moderna har inte släppt den informationen, så utomstående forskare har inte tillgång. 

Vi vet att vaccinfördelarna inte är jämnt fördelade mellan människor eftersom dödligheten i covid är mer än en tusen gånger högre bland de gamla. Risk-nytta-beräkningar måste alltså göras separat för olika grupper: med och utan tidigare covid-infektion, efter ålder, och för de två första doserna kontra boosters. 

1. Covid-återhämtade personer har naturlig immunitet det vill säga starkare än vaccininducerad immunitet. Så fördelen med vaccination är – i bästa fall – minimal. Om risken för biverkningar är densamma som i de randomiserade studierna finns en negativ risk-nytta skillnad. Varför kräver vi att människor i denna grupp ska vaccineras? Det är både oetiskt och skadligt för folkhälsan.
2. Alla kan bli smittade, men barn har en liten risk för covid-dödlighet. Det finns mycket begränsade säkerhetsdata från studierna på barn. Om risken för biverkningar är densamma som för vuxna överväger skadorna riskerna. Barn ska inte få dessa vacciner.
3. Äldre personer över 70 har en mycket högre risk för covid-dödlighet än befolkningen i Fraiman-studien. Om deras risk för biverkningar är densamma, uppväger fördelarna skadorna. Därför kan äldre personer som aldrig har haft covid och ännu inte är vaccinerade dra nytta av dessa vacciner. Vi vet dock inte om de är bättre än Johnson & Johnson- och Astra-Zeneca-vaccinerna.
4. Det är oklart från data från kliniska prövningar om fördelarna överväger riskerna för vuxna i arbetsför ålder som inte har vaccinerats och som inte redan har haft covid. Detta gäller både historiskt, för de ursprungliga covid-varianterna och för närvarande för de nyare.
5. Fraiman-studien analyserar data efter den första och andra dosen. Både risker och fördelar kan skilja sig åt för boosterskott, men ingen randomiserad studie har utvärderat avvägningen ordentligt.

Dessa resultat gäller endast MRNA-vaccinerna Pfizer och Moderna. Fraiman et al. analyserade inte data om adenovirus-vektorvaccinerna som marknadsförs av Johnson & Johnson och Astra-Zeneca. Benn et al. fann att de minskade dödligheten av alla orsaker (RR=0.37, 95 % CI:0.19-0.70), men ingen har använt försöksdata för att analysera AESI för dessa vacciner. 

Kritiskt sett hade Fraiman- och Benn-studierna en uppföljning på bara några månader efter den andra dosen eftersom Pfizer och Moderna tyvärr avslutade sina randomiserade studier några månader efter att de fått tillstånd för akut användning. Givetvis kan en långsiktig förmån ge en grund för att tolerera negativa eller neutrala kortsiktiga risk-nytta skillnader. Det är dock osannolikt eftersom vi vet från observational studier att mRNA-vaccinets effektivitet försämras några månader efter den andra dosen. 

Det kan också förekomma långvariga biverkningar på vaccinet som vi ännu inte känner till. Eftersom de randomiserade försöken avslutades tidigt måste vi titta på observationsdata för att svara på den frågan. De offentligt tillgängliga uppgifterna från System för rapportering av biverkningar för biverkningar är av låg kvalitet, med både under- och överrapportering. De bästa observationsdata är från CDCs Datalänk för vaccinsäkerhet (VSD) och FDA Biologi och effektivitet säkerhetssystem (BÄST), men det har bara funnits begränsade rapporter från dessa system.

Fraiman och kollegor har tagit fram de bästa bevisen hittills angående den övergripande säkerheten för mRNA-vaccinerna. Resultaten är oroande. Det är tillverkarnas och FDAs ansvar att se till att fördelarna uppväger skadorna. De har misslyckats med att göra det.