Ins och outs av Covid-vaccinsäkerhet

Vid tidpunkten för FDA-godkännande för något vaccin är det omöjligt att veta om det orsakar sällsynta, oväntade allvarliga biverkningar. Mer än ett år efter Covid-vaccingodkännandet borde vi ha den informationen, men det har vi inte. Detta är ett allvarligt problem. 

Om vaccinerna för det mesta är säkra måste folk veta det, så de tvekar inte att vaccinera sig. Om det finns allvarliga säkerhetsproblem måste människor veta det, så att de kan väga riskerna och fördelarna på rätt sätt, som varierar beroende på ålder. Detta misslyckande har tvingat människor att fatta sina beslut baserat på anekdotiska bevis. Det har också lett till mindre förtroende för CDC och FDA. Tyvärr sträcker sig denna misstro utöver Covid-vaccinerna till andra vacciner också. 

Under de senaste två decennierna har jag arbetat nära med CDC och FDA för att hjälpa till att designa de system som används för att spåra vaccinsäkerhet efter FDA-godkännande. Under pandemin har FDA och CDC inte använt systemen optimalt och journalister och allmänheten förstår dem dåligt.

Denna uppsats beskriver vaccinsäkerhetsövervakningssystemen, vad de kan och inte kan åstadkomma, hur de har använts för att utvärdera de två mRNA Covid-vaccinerna (Pfizer och Moderna), och hur de kan svara på de viktiga vaccinsäkerhetsfrågor som vi behöver svar på brådskande. . 

Förhandsgodkännande kliniska prövningar

När FDA godkänner ett läkemedel eller ett vaccin vet vi dess effekt från randomiserade kliniska prövningar, men vår kunskap om dess säkerhet och potentiella biverkningar är begränsad. Detta är oundvikligt. För att mäta effekten – om vaccinet verkar för att förhindra oönskade utfall som infektion eller sjukhusvistelse – räcker det ofta med att utvärdera produkten på några tusen personer. 

Den provstorleken är dock otillräcklig för att avgöra om vaccinet orsakar sällsynta men allvarliga biverkningar. Pfizer utvärderade sitt vaccin på 18,860 10,000 personer. Om en biverkning inträffar hos endast en av XNUMX XNUMX personer, och vi ser en eller två sådana biverkningar i den kliniska prövningen, räcker det inte för att avgöra om vaccinet orsakade reaktionen eller om det bara inträffade på grund av en slump. 

Dessutom, om den randomiserade studien inte inkluderar tillräckligt många personer från viktiga demografiska grupper, kan vi säga lite om dess säkerhet i den gruppen. Pfizer-studien inkluderade inte många personer under 30, över 80 eller gravida kvinnor, så vi kan inte veta mycket om biverkningar för dessa grupper från enbart studien. 

Läkemedelstillverkaren samlar aktivt in information om ogynnsam händelser under försöket, och försöken ger den bästa och mest tillförlitliga informationen om gemensam vaccinbiverkningar som inträffar inom några månader efter vaccination. 

För mRNA-vaccinerna förekom smärta på injektionsstället, feber, frossa, muskel- och ledvärk, trötthet och huvudvärk vanligare bland de vaccinerade än i placebogruppen. På grund av randomisering kan vi dra slutsatsen att Covid-vaccinet orsakade dessa reaktioner. Dessa milda biverkningar förväntades, eftersom de flesta vacciner orsakar dem, även om de är vanligare än för de flesta andra vacciner. 

Säkerhetsövervakning efter godkännande av vaccin

Eftersom kliniska prövningar är för små för att berätta för oss om vaccinet orsakar sällsynta men allvarliga biverkningar, är det nödvändigt att göra säkerhetsövervakning efter att FDA redan har godkänt produkten. I USA är de tre viktigaste systemen för säkerhetsövervakning efter försäljning av vaccin System för rapportering av biverkningar för biverkningar (VAERS), den Datalänk för vaccinsäkerhet (VSD), och Biologisk effektivitet och säkerhetssystem (BÄST). Det finns andra system för utvärdering av vaccinsäkerhet i andra länder. I USA har vi också CDC Efter vaccination Health Checker (vSafe) och Clinical Immunization Safety Assessment Project (CISA), men de har inte samma förmåga att utvärdera kausalitet som VSD eller BEST.

System för rapportering av vaccin för biverkningar (VAERS)

VAERS administreras gemensamt av CDC och FDA och är ett passivt rapporteringssystem där vem som helst kan rapportera ett troligt eller misstänkt skadligt vaccin till CDC/FDA, inklusive läkare, sjuksköterskor, patienter, familjer och vänner. Vaccintillverkare måste vidarebefordra rapporter som de får till VAERS-systemet. De flesta länder har liknande system inte bara för vacciner utan även för läkemedel.

VAERS och andra passiva rapporteringssystem har styrkor och svagheter men mer av det senare. Styrkan är att den är universell så att en biverkning kan rapporteras oavsett var eller när den inträffar. De två huvudsakliga svagheterna är underrapportering och överrapportering. Överrapportering kommer från det faktum att vaccinet inte nödvändigtvis är orsaken till alla biverkningar som inträffar strax efter vaccination. Det vill säga att många VAERS-rapporter är oavsiktliga händelser som inte är relaterade till vaccinet. 

Antalet rapporterade händelser efter vaccination (stroke, anfall, hjärtinfarkt, dödsfall, etc.) är därför i sig av begränsad nytta eftersom dessa händelser kan ha inträffat även utan vaccinet. Nyckeln är om det finns fler händelser än man kan förvänta sig av en slump om vaccinet inte orsakade dem. För att exakt avgöra om vaccinet var ansvarigt för dessa händelser måste vi veta exakt hur många människor som vaccinerades, och vi måste få alla deras hälsohändelser såväl som hälsohändelser från en ovaccinerad jämförelsegrupp. Inget av detta är tillgängligt i VAERS.

Sofistikerade epidemiologiska metoder, såsom "proportionella rapporteringskvoter" och "gamma-Poisson-krympning" kan hjälpa till att övervinna vissa, men inte alla, av dessa problem. Genom att göra råa VAERS-räkningar offentliga utan några sådana åtföljande analyser har CDC och FDA skapat mer förvirring än klarhet från dessa data. 

Det finns två huvudsakliga användningsområden för VAERS-systemet. En är att hitta biverkningar som inträffar inom några timmar efter vaccination. Det fungerade för Covid-vaccinet – som VAERS snabbt upptäckte en liten risk av anafylaxi direkt efter att ha fått Covid-vaccinet vid ungefär en per 100,000 XNUMX doser. Anafylaxi är en potentiellt livshotande allergisk reaktion som läkare och sjuksköterskor lätt kan behandla med adrenalin. 

I slutet av 2020, när Covid-vaccinationskampanjen startade, föreslog några folkhälsotjänstemän att köra igenom vaccinationsplatser, där folk skulle rulla ner sin bilruta, få vaccinet och sedan köra iväg. Men om anafylaxi inträffar är det bättre att ha en sjuksköterska i närheten för att ge adrenalin istället för att köra på en trafikerad motorväg. Anafylaxifyndet i VAERS satte en änden till genomkörningsplanerna. Istället vaccineras patienterna på vårdinrättningar och uppmanas att stanna kvar i minst 15 minuter efter vaccinationen.

I deras publicerad artikel på VAERS Covid-vaccindata tillhandahåller CDC obearbetade antal rapporterade biverkningar och antal delat med det uppskattade antalet vaccindoser som ges. Kritiskt sett finns det ingen information om huruvida biverkningarna inträffar oftare än man kan förvänta sig av en slump, vilket är nödvändigt för att avgöra om vaccinerna kan ha orsakat dem. Detta är inte de mycket kompetenta CDC-forskarnas fel som gör analyserna. Det är en inneboende svaghet hos VAERS-data. 

Författarna till CDC-artikeln skrev det "de flesta rapporterade biverkningarna var milda och korta."

I ett försök att försäkra allmänheten om vaccinerna använde media detta som ett ljudbit för hemmet, men tyvärr är det nonsens. Patienter bryr sig om sannolikheten för att en allvarlig biverkning inträffar per vaccinationsdos; förhållandet mellan milda och allvarliga händelser som observerats är irrelevant. Ett vaccin med en mild och en allvarlig biverkning per 1 miljon doser har ett "skrämmande" förhållande på 1:1. Men det är mycket bättre än ett vaccin med femtio lindriga och en allvarlig biverkning per 100 administrerade doser, även om det senare har ett mer "betryggande" förhållande på 50:1.  

Den andra betydande nyttan av VAERS-data är att generera en lista över potentiella biverkningar som forskare kan undersöka ytterligare med VSD- och BEST-systemen. Till exempel, efter att ha analyserat VAERS-data, CDC-författarna till den just refererade Artikeln drog slutsatsen att dödsfall i hjärtsjukdomar måste undersökas ytterligare för att se om Covid-vaccinerna ökar sin frekvens. Baserat på tidiga VAERS-data identifierade forskare även andra potentiellt allvarliga biverkningar som behövde undersökas ytterligare, inklusive koagulopati (blods oförmåga att koagulera), stroke, myokardit (inflammation i hjärtat), akut hjärtinfarkt (hjärtinfarkt), Bells pares (förlamning av muskler i ansiktet) och Guillain-Barrés syndrom (en sällsynt sjukdom i immunsystemet).

Vaccin Safety Datalink (VSD)

Vaccin Safety Datalink är ett samarbete mellan CDC och flera integrerade hälsosystem, som vart och ett gör elektroniska journaler över patienter tillgängliga för dataanalys. I VSD definieras en exponerad kohort av vaccinerade individer oberoende av eventuella efterföljande hälsohändelser. Alla vårdbesök är tillgängliga oavsett vaccinationsstatus, vilket innebär att VSD inte lider av samma rapporteringsfördomar som VAERS. 

Forskare kan sedan jämföra antalet observerade biverkningar med vad som skulle förväntas av en slump i avsaknad av vaccination. Forskare uppskattar det senare genom att använda antingen (i) historiska räkningar i samma population, (ii) samtidiga kontroller av liknande ovaccinerade individer eller (iii) självkontroller (jämför olika tidsperioder från samma vaccinerade individer). Att ha en kontrollkohort eller tidsperiod är avgörande för att avgöra om de hälsohändelser som observerats i den vaccinerade kohorten är orsakade av eller inte relaterade till vaccinet. 

Till exempel, i mitt eget arbete med VSD, lärde vi oss att vaccinet mässling-påssjuka-röda hund-varicella (MMRV) orsakar feberkramper hos ettåriga barn. I VSD-data fanns det många fler anfall dag 7 till 10 efter vaccination jämfört med 1 till 6 dagar eller 11 till 42 dagar efter vaccination. Om anfallen inte var relaterade till vaccinet skulle vi förvänta oss att se ungefär samma antal anfall varje dag efter vaccinationen. På grund av detta ger barnläkare inte längre MMRV-vaccinet till ettåriga barn.

MMRV-vaccinet används fortfarande för boostershot, som ges till 4 till 6-åriga barn, för vilka det inte finns någon sådan överrisk. Småbarnen får istället två separata sprutor för MMR respektive varicella. 

MMRV är ett kraftfullt exempel på potentialen hos VSD-systemet, som snabbt upptäckte detta säkerhetsproblem strax efter vaccinets lansering. Fyndet skrämde Merck, vaccintillverkaren och andra som hade marknadsfört det nya vaccinet. Det var ett minst sagt hett konferenssamtal när vi presenterade dessa resultat för Merck, men barnvaccinschemat ändrades på grund av VSD:s resultat.

VSD har tillhandahållit slutgiltig bevis att Covid mRNA-vacciner orsakar myokardit. När alla åldersgrupper kombinerades fanns det inga bevis för ökad risk för hjärtmuskelinflammation, men det fanns ett starkt och tydligt samband för unga vuxna, där unga män hade högst risk. VSD har också bekräftade VAERS fynd om anafylaxi. Tidiga analyser av VSD-data fann inga andra problem med mRNA-vaccinerna när alla åldersgrupper kombinerades. Det gjorde inte heller VSD hitta en överrisk för icke-Covid-relaterade dödsfall efter något av de tre Covid-vaccinerna.

Biologiskt effektivitets- och säkerhetssystem (BÄST)

Med hjälp av uppgifter om sjukförsäkringsanspråk har FDA byggt ett liknande system som VSD. Den kom igång strax före pandemin, så den har inte så lång erfarenhet av erfarenhet som VSD. Men befolkningen som den analyserar är större i storlek, och genom Medicare-programmet har FDA bättre data om äldre amerikaner än vad VSD har.

På ett liknande sätt som VSD kan FDA spåra varje hälsovårdshändelse, inklusive diagnoser, sjukhusvistelser och procedurer, och spåra vaccinerade och kontrollkohorter över tiden. I juli 2021, FDA rapporterade att för de över 65 som tog Pfizer-vaccinet hade BEST-systemet "signalerat" fyra potentiella biverkningar: lungemboli, akut hjärtinfarkt, immuntrombocytopeni och spridd intravaskulär koagulation. FDA lämnade inga uppgifter i sitt tillkännagivande och såvitt jag vet har de inte publicerat några uppföljande analyser. De har lämnat uppgifter om myokardit.

Vaccinsäkerhetsproblem

Vaccinsäkerheten måste alltid utvärderas i förhållande till sjukdomsrisk och vaccinets effektivitet. Äldre vuxna har en hög risk för Covid-dödlighet, så om de inte redan har det naturlig immunitet från en tidigare Covid-infektion uppväger fördelen med vaccination den lilla risken för både kända och potentiellt okända biverkningar. Covid dödlighet är exceptionellt låg för barn och unga vuxna, så för dem är det oklart om den begränsade nyttan av vaccination uppväger den fortfarande okända säkerhetsprofilen för vaccinet. 

Vi vet att det finns en liten risk för myokardit, men vi vet ännu inte tillräckligt om andra potentiella hjärtproblem och inte heller om de långsiktiga konsekvenserna av vaccininducerad myokardit. En nyligen CDC-studie visade en lägre risk för myokardit efter vaccination än efter Covid-infektion, men det är inte den relevanta jämförelsen. Eftersom de flesta vaccinerade personer så småningom kommer att få Covid trots sin vaccination, är den korrekta jämförelsen risken för myokardit efter Covid-infektion kontra den kombinerade risken för myokardit efter vaccination och efter deras efterföljande Covid-infektion efter vaccination. 

Det är naturligt att allmänheten har frågor och farhågor om vaccinets biverkningar, och ännu mer med tanke på att många regeringar, företag och skolor kräver vaccinet. I USA har de offentliga diskussionerna om vaccinsäkerhet främst fokuserat på tillverkare av läkemedelsvaccin, VAERS-data och anekdotiska rapporter. Läkemedelsföretagen har inte den information som behövs för att besvara vaccinsäkerhetsfrågor korrekt, och all biverkningsinformation som rapporteras till dem måste vidarebefordras till VAERS. 

Medan det har varit heroisk- ansträngningar att analysera och tolka allmänt tillgängliga VAERS-data, det är inte där de slutgiltiga svaren kommer att hittas eftersom VAERS inte kan fastställa orsakssamband på det sätt som VSD- och BEST-systemen kan. 

Vi byggde säkerhetsövervakningssystemen för att snabbt hitta eventuella biverkningar som orsakas av vaccinerna när de finns och försäkra allmänheten om deras säkerhet när de är säkra. Det har bara delvis hänt med Covid-vaccinerna. Både VSD och BEST har utmärkta meniga epidemiologer i personalen. VSD har kunnat upptäcka och kvantifiera den ökade risken för myokardit efter Covid-vaccination och visa hur den risken varierar beroende på ålder och kön. 

För mRNA-vaccinerna är den stora frågan som behöver ett brådskande svar om de medför ökad risk för hjärtinfarkt och/eller andra allvarliga hjärtproblem. Det finns många anekdotiska rapporter, särskilt bland unga manliga idrottare, och många VAERS-rapporter. 

I juli 2021 FDA rapporterade på en potentiell signal från BEST-systemet vid en tidpunkt då VSD ännu inte hade signalerat för detta utfall. Det enda sättet att veta om dessa är biverkningar orsakade av vaccinet eller inte är att fokusera mindre på VAERS-rapporter och istället undersöka VSD- och BEST-data. CDC och FDA har datum, system och kunskap för att besvara problemen. Varför har de inte gjort det?

Folkhälsotjänstemän möter en frestelse att kortfattat avfärda anekdotiska vaccinskador och människor som är oroade över de offentligt tillgängliga VAERS-rapporterna, men inom folkhälsan kan vi inte göra det. Vi måste ta människors oro på allvar. 

Oavsett vad sanningen är måste vi på ett övertygande sätt avgöra om det finns ett problem eller inte och offentliggöra dessa bevis. I stället för att CDC och FDA matar allmänheten med sämre VAERS-data som inte kan svara på frågan, förtjänar amerikaner att presenteras med solida bevis från de överlägsna VSD- och BEST-systemen.