I juni 2025 höll den rådgivande kommittén för immuniseringspraxis (ACIP) sitt möte första mötet under det nya ledarskapet som utsetts av hälsominister Robert F. Kennedy Jr. Allmänhetens förväntningar var tydliga: att denna nyutnämnda kommitté skulle återställa noggrannhet, oberoende och kritisk granskning av bevis innan den rekommenderade rutinmässig användning av nya läkemedel.
En av de viktigaste punkterna på dagordningen var huruvida man skulle rekommendera Mercks nya monoklonala RSV-antikropp, Clesrovimab, för rutinmässig användning hos friska nyfödda. Även om den marknadsförs som en ny produkt är den nästan identisk i struktur och funktion med Sanofi-AstraZenecas nirsevimab, godkänd i 2023.
Kommittén röstade slutligen med 5 röster mot 2 för rekommendationen. Den omröstningen följde på en CDC-omröstning. presentation, vilket framställde säkerhetsdatan som lugnande, vilket ledde till att de flesta medlemmar drog slutsatsen att det inte fanns några utestående säkerhetsproblem.
Men var den försäkran berättigad? Och vad exakt baserades den på?
Beslagsignalen och hur den presenterades
Under sitt möte i juni 2025 visades ACIP-medlemmarna en säkerhetslösning glida från CDC:s Vaccine Safety Datalink (VSD), med fokus på anfall efter administrering av nirsevimab. Data delades in i två åldersgrupper: spädbarn i åldrarna 0–37 dagar och de i åldrarna 38 dagar till under 8 månader. Varje grupp uppvisade förhöjda riskkvoter för anfall (3.50 respektive 4.38), men båda betecknades som "ej signifikanta". Ingen poolad analys visades.
Men som Dr. Maryanne Demasi senare rapporteradeOm de två grupperna kombineras till en enda kohort får man en helt annan bild: en nästan fyrfaldig ökning av risken för anfall (RR 3.93, 95 % KI 1.21–12.79, p=0.02), ett resultat som är statistiskt signifikant. Den konsoliderade signalen presenterades aldrig för kommittén.
Beslutet att stratifiera vid 38 dagar – exakt den tidpunkt i amerikanska scheman då rutinmässiga spädbarnsvaccinationer börjar – hade ingen tydlig biologisk motivering, och genom att sprida signalen över två mindre grupper raderades den effektivt den statistiska signifikansen.
Ett andra designval förvärrade problemet. CDC:s analys tillämpade ett självkontrollerat riskintervall där endast de första 7 dagarna betecknades som "risk" och dagarna 8-21 behandlades som "kontrollperiod". Alla anfall som inträffade på dag 8 eller senare räknades således mot bakgrundsfrekvensen, även om sådan tidpunkt rimligen kunde återspegla en produktrelaterad effekt. Standardpraxis för läkemedelsövervakning kräver testning av flera fönster, inte ett enda smalt gränsvärde.
Dessa analytiska beslut var viktiga. Omröstningen om att rekommendera clesrovimab gick igenom med 5-2. Om ledamöterna hade visats den samlade risken för anfall tillsammans med de konsekventa obalanserna i nervsystemet på studienivå, skulle en förskjutning av bara två röster ha förändrat resultatet.
Slutligen, som Demasi betonade, är oron inte begränsad till ett enda märke. Med tanke på den strukturella likheten mellan nirsevimab och clesrovimab är risken för anfall sannolikt en klasseffekt. Detta innebär att utelämnandet av den poolade analysen inte bara dolde en statistisk detalj. Den undanhöll information med direkta konsekvenser för varje monoklonal RSV-antikropp som nu används.
Dessa resultat framkom endast genom oberoende omanalys. Utan Dr. Demasis arbete hade de kanske förblivit okända – inte bara för allmänheten, utan även för ACIP-medlemmar som röstade.
Dödlighetsbilden som ACIP inte vägde in
CDC:s presentation till ACIP inkluderade ingen integrerad granskning av dödlighetsdata från de kliniska prövningarna av vare sig det monoklonala RSV-läkemedlet – inte Mercks clesrovimab eller Sanofi-AstraZenecas nirsevimab. Denna utelämnande är slående, med tanke på att prövningsresultaten, inom båda produktlinjerna, visar en konsekvent och anmärkningsvärd obalans i dödsfall mellan behandlings- och kontrollgrupper.
Nirsevimab: Dödsfall per arm
FDA: s Integrerad granskning För nirsevimab flaggades uttryckligen en "oväntad obalans" i antal dödsfall som observerats i pediatriska studier. Uppgifterna är följande (tabell 49, s. 117):
- Försök 032 dödsfall bland 968 mottagare av nirsevimab; 3 bland 479 kontrollpersoner.
- Försök 04 (MELODI)4 dödsfall bland 1,998 0 mottagare av nirsevimab; 996 bland XNUMX placebo.
- Försök 05 (MEDLEY)5 dödsfall bland 613 mottagare av nirsevimab; 1 bland 304 som fick palivizumab.
- Försök 081 dödsfall bland 60 mottagare av nirsevimab; ingen samtidig kontrollarm.
Totalt: 12 dödsfall bland 3,710 4 mottagare av nirsevimab jämfört med 1,797 dödsfall bland 0.32 0.22 kontrollgrupper – en dödlighet på XNUMX % i behandlingsgrupperna jämfört med XNUMX % i kontrollgrupperna. Obalansen kan verka liten i absoluta tal, men den var oväntad och den går konsekvent i en riktning.
Clesrovimab: Dödsfall per arm
FDA:s 2025 riskgranskning för clesrovimab – produkten som ACIP överväger – visar en liknande trend i sina två huvudstudier:
- SMART (MK-1654-004)7 dödsfall bland 2,409 3 mottagare av clesrovimab; 1,202 bland XNUMX XNUMX placebo.
- SMART (MK-1654-007)8 dödsfall bland cirka 500 mottagare av clesrovimab; 4 bland cirka 500 som fick palivizumab.
I båda studierna: 15 dödsfall i behandlingsarmarna jämfört med 7 i kontroller.
Även om FDA-granskare inte tillskrev dödsfallen till clesrovimab efter fallgranskning, erkände de uttryckligen den numeriska obalansen.
I 2023 uppdatering till MELODY-rättegången, det publicerade manuskriptet i New England Journal of Medicine rapporterade fyra dödsfall i nirsevimab-armen och noll- i placeboarmen och drog slutsatsen att produkten förblev säker eftersom dessa dödsfall bedömdes vara orelaterade till behandlingen.
Men en närmare titt på rättegången Tilläggsbilaga berättar en annan historia. Under CONSORT-flödesdiagrammet registrerar en fotnot ett femte dödsfall i nirsevimab-armen. I anmärkningen förklaras att fyra dödsfall fram till dag 361 inkluderades i säkerhetsanalysen, medan ytterligare ett dödsfall på dag 440 exkluderades.
Det undantaget överensstämmer inte med rättegångens eget protokoll, vilket förutbestämde en säkerhetsuppföljning på cirka 510 dagars efter dosering. Enligt den definitionen infaller ett dödsfall som inträffar på dag 440 inuti det avsedda säkerhetsfönstret.
En liknande tvetydighet förekommer i Mercks CLEVER-studieSju dödsfall i clesrovimab-armen och tre i placebo-armen rapporterades inom observationsperioden på 365 dagar, alla avfärdade som "icke-relaterade".
Än CDC-presentationen inkluderade även en fotnot om ytterligare ett dödsfall på dag 487, efter att spädbarnet formellt hade avbrutit deltagandet på läkarens instruktion. Det är fortfarande oklart om detta fall räknades bland de sju eller behandlades separat.
Det faktum att detta fall utanför fönstret belystes i detalj, medan de sju dödsfallen inom fönstret endast presenterades som totaler utan uppdelning av orsaker eller tidpunkt, pekar på en selektiv strategi för transparens. Sådan rapporteringsmetod hindrar oberoende granskare från att bedöma om dödlighetsmönstren troligtvis berodde på slump eller motiverade en närmare utredning.
Samma mönster ses återigen i Mercks SMART-studie. Där inträffade åtta dödsfall bland de som fick clesrovimab jämfört med fyra bland spädbarn som fick palivizumab. Återigen drog forskarna slutsatsen att inget av dödsfallen var "relaterade", och ingen detaljerad uppdelning efter tidpunkt eller orsak tillhandahölls.
Den viktigaste frågan här är inte kausalitet utan transparens. Läsare och rådgivare borde kunna se varje dödsfall i huvuddatasetet när totalsiffrorna är så här små. Istället rapporterar den publicerade artikeln ett nummer, medan det kompletterande materialet avslöjar ett annat.
Denna selektiva rapportering lämnar rådgivare utan möjligheten att fullt ut bedöma dödlighetsrisker. Och när alla studier betraktas tillsammans framträder en oroande konsekvens. Ingen av de enskilda studierna hade statistisk styrka för att upptäcka skillnader i dödlighet, och det totala antalet är litet. Ändå, när fyra oberoende randomiserade jämförelser – över två produkter och flera geografiska områden – alla visar fler dödsfall i behandlingsgrupperna än i kontrollgruppen, är konsekvensen svår att ignorera.
Som professor Retsef Levi, en av endast två ACIP-medlemmar som röstade emot godkännandet, påpekade"Fyra olika studier visar alla att dödsfallen går i samma riktning."
För en produkt avsedd för rutinmässig administrering till friska nyfödda barn, bör även blygsamma säkerhetssignaler föranleda noggrann granskning. Så hände inte i detta fall, och den fullständiga dödlighetsbilden lades aldrig fram.
Saknad transparens kring dödsorsaker
En fullständig och transparent genomgång till ACIP borde ha inkluderat inte bara det rådata antalet dödsfall per försöksgrupp utan också en strukturerad tabell som listar dödsorsak, tidpunkt och tilldelning av grupper för varje fall. Den detaljnivån är avgörande enligt gällande metodologiska och regulatoriska standarder. CONSORT Harms 2022 förlängning (som integreras i CONSORT:s huvudchecklista) betonar behovet av fullständig, förspecificerad rapportering av skador i randomiserade kliniska prövningar. På liknande sätt ICH E9(R1)-riktlinje understryker vikten av att definiera uppskattningar (enkelt uttryckt: det exakta resultat som rättegången påstår sig mäta) och genomföra transparenta analyser som möjliggör oberoende granskning, snarare än att enbart förlita sig på narrativa bedömningar.
FDA:s offentliga sammanfattningar bygger dock till stor del på narrativa uttalanden om att dödsfallen "inte var relaterade", utan att presentera uppdelningar på armnivå som skulle göra det möjligt för oberoende granskare att kontrollera kluster efter tid, syndrom eller samsjuklighet. Varken CDC eller produktsponsorerna tillhandahöll en sådan sida-vid-sida-redovisning till ACIP.
Denna skillnad är inte teoretisk. I fas 2b-studien av nirsevimab, till exempel, tillskrevs två dödsfall i behandlingsarmen gastroenterit hos i övrigt friska spädbarn – ett på dag 143 och ett annat på dag 338. Sådana utfall är sällsynta. Utan en transparent tabell över orsaker och tidpunkt på armnivå, tillsammans med ens en grundläggande statistisk kontroll av den övergripande obalansen, kan rådgivare inte bedöma om dessa dödsfall återspeglar slumpmässig variation eller en meningsfull säkerhetssignal som motiverar ytterligare utredning.
En övervakningskälla, ingen triangulering
Vid sitt möte i juni 2025 baserade CDC:s säkerhetsbriefing till ACIP sig uteslutande på Vaccine Safety Datalink (VSD), ett aktivt övervakningssystem som länkar samman elektroniska patientjournaler över 13 amerikanska hälsosystem. Ingen parallell analys visades från VAERS eller FDA:s MedWatch, även om federal vägledning delar explicit rapporteringen för RSV-monoklonala läkemedel: när antikroppen ges ensam, ska biverkningar rapporteras till MedWatch; när den ges tillsammans med vacciner, rapporter går till VAERS.
Genom att begränsa sin analys till en enda källa presenterade CDC ACIP för en systemisk syn på säkerhet. Denna snäva lins riskerar att förbise signaler som kan uppstå först i en annan övervakningsström, just anledningen till att triangulering över system anses vara en grundläggande förväntan inom läkemedelsövervakning.
Den selektiviteten sträckte sig bortom USA:s gränser. verkliga data från Frankrike, presenterat av forskaren Hélène Banoun, understryker ytterligare vikten av ett heltäckande perspektiv. Under den första landsomfattande utrullningen av nirsevimab hösten 2023 uppvisade dödsfall hos spädbarn i åldrarna 2–6 dagar ett slående tidsmässigt mönster:
- September 2023: 55 dödsfall (statistiskt signifikant ökning)
- Oktober 2023: 62 dödsfall (statistiskt signifikant ökning)
När distributionen begränsades och utbudet ransonerades i november 2023 sjönk dödstalet kraftigt till 26. Senare, när distributionen återupptogs, steg dödligheten igen till 50 i december och 52 i januari 2024, vilket båda representerar statistiskt signifikanta toppar.
Dessa förändringar överensstämde nära med mönstret för utbyggnad och utbudsbegränsningar – vilket tyder på en tidsmässig klusterbildning som, även om den inte bevisar orsakssamband, utgör en meningsfull signal. Sådana verkliga mönster – med åtföljande metodologiska reservationer – borde ha presenterats tillsammans med amerikanska VSD-data, men utelämnades från ACIP-briefingen.
Sammantaget innebar utelämnandet av både inhemska och internationella signaler att ACIP-medlemmarna bara fick se en lugnande del av de tillgängliga bevisen, inte hela bilden.
En inbyggd blind fläck för rapportering
Problemen är inte begränsade till vad ACIP visade i juni. Själva klassificeringen av RSV-monoklonala läkemedel skapar en inbyggd blind fläck i den amerikanska säkerhetsrapporteringen. Dessa är biologiska läkemedel, men av ansvarsskäl har de inkluderats i barnvaccinationsschemat, vilket ger tillverkare immunitet enligt National Vaccine Injury Compensation Program. Vid fakturering behandlas de som läkemedel. Vid säkerhetsrapportering är de uppdelade: om de ges ensamma skickas de till MedWatch; om de administreras tillsammans med vacciner skickas de till VAERS.
Denna dubbla identitet skapar vad experter kallar en "rapporteringsblind fläck". Vårdgivare använder ofta VAERS som standard när de behandlar spädbarn, men VAERS har inget dedikerat fält för nirsevimab eller clesrovimab. Rapporter kan hamna felaktigt arkiverade under "okänd vaccintyp" eller isolerade i FDA:s läkemedelsdatabas, osynliga för CDC:s vaccinsäkerhetsanalytiker. Händelser kan därför falla mellan stolarna helt och hållet och undergräva själva systemet som är avsett att fånga upp tidiga varningar.
Bortom data: Förtroende för ACIP
Utelämnandena i juni 2025 var inte tekniska fotnoter, utan beslut som formade hur bevis utformades för dem som hade i uppgift att skydda folkhälsan. ACIP-medlemmarna fick se partiella analyser som tonade ner säkerhetsproblem, medan bredare och mer oroande mönster förblev uteslutna.
Om en rådgivande kommitté som återuppbyggts under löften om oberoende fortfarande kan styras av ofullständiga presentationer, går frågan långt bortom en enda antikropp. Det som står på spel är om ACIP kan leva upp till sin roll som en verkligt oberoende domare av risker och fördelar – och om allmänheten kan lita på att dess yngsta medlemmar skyddas med full transparens.
-
Yaffa Shir-Raz, PhD, är forskare i riskkommunikation och lärare vid University of Haifa och Reichman University. Hennes forskningsområde fokuserar på hälso- och riskkommunikation, inklusive Emerging Infectious Disease (EID) kommunikation, såsom H1N1 och covid-19-utbrotten. Hon undersöker praxis som används av läkemedelsindustrin och av hälsomyndigheter och organisationer för att främja hälsofrågor och varumärkesmedicinska behandlingar, såväl som censurpraxis som används av företag och av hälsoorganisationer för att undertrycka avvikande röster i den vetenskapliga diskursen. Hon är också hälsojournalist och redaktör för det israeliska Real-Time Magazine och medlem av PECCs generalförsamling.
Visa alla inlägg
