Vi närmar oss femårsdagen av den studie som banade väg för vaccinering av miljarder människor med en experimentell produkt – Pfizer mRNA Covid-vaccinet (BNT162b2). Det finns ingen annan vetenskaplig... papper som påverkade så många inom några månader efter publiceringen.
Var det en väl utformad rättegång? många avseenden, det var det inte. Men var det åtminstone trovärdigt vad gäller huvudresultaten? Det är osäkert, och jag är inte ensam i skeptikernas läger. Under årens lopp har jag läst olika kritiker, allt från vittnesmål om dåligt uppförande till tvivelaktiga slutsatser.
För er som inte känner till designen, här är kärnan. Omkring 40 000 personer randomiserades till att få två doser av Pfizer-vaccinet, med 21 dagars mellanrum, eller två doser av placebo. Beskrivande statistik visar välbalanserade egenskaper i studiens två grenar, med cirka 20 000 personer i varje. Deltagarna rapporterade symtom mellan den första injektionen och slutet av uppföljningsperioderna. Om de rapporterade minst ett av 10 covid-liknande symtom genomfördes ett PCR-test. Om det var positivt klassificerades deltagaren som ett covid-fall på dagen för det första rapporterade symtomet.
De viktigaste resultaten visas nedan.
Källa: del av figur 3 i artikeln
Observera att vi får korrekta resultat enbart från antalet händelser eftersom nämnaren (risktiden) var nästan identisk i de två armarna. Till exempel, (1–2/21)x100=90.5 %.
Mina två cent om resultaten.
Jag kommer först att fokusera på ett smalt fönster – åtta dagar i uppföljningstiden – strax efter den andra dosen. Jag kallar den perioden De åtta dagarna av mirakel För det som hände då var mirakulöst. Vaccinernas effektivitet har ökat dramatiskt på ett ögonblick: från 50 % till 90 %. Är det för bra för att vara sant?
Om vi accepterar att Pfizer-vaccinet var mycket effektivt för att förebygga symtomatisk infektion, behöver vi inte mer än en veckas uppföljning efter dos 2. Spelar det någon roll om en risk minskar med 90 % eller 95 %? Inte direkt. Naturligtvis, om vi litar på den uppskattningen av 90 % effektivitet.
Under dessa åtta dagar fanns det 19 fler fall hos placebomottagare än hos vaccinmottagare. Allt som krävs för att ändra effektiviteten tillbaka till 50 % är att hitta 10 fler fall eller så hos cirka 20 000 mottagare av den andra dosen. Har vi någon rimlig anledning att anta att fall missades i vaccinarmen av studien (underräkning) i De åtta dagarna av mirakel?
Det gör vi säkert.
Felaktigt tillskriva covidsymtom till biverkningar
Som vi alla vet var biverkningar vanliga, och de var mycket vanligare efter den andra dosen än efter den första. Tabellen nedan visar frekvensen av tre symtom som också betraktades som Covid-symtom i definitionen av ett fall.
Datakälla: Figur 2 i artikeln
Vi kan inte lägga ihop procentsatserna eftersom en deltagare kan ha rapporterat flera symtom. Med nästan 20 000 personer i vaccingruppen motsvarar dessa procentsatser dock tusentals personer vars symtom tillskrevs biverkningar av den andra dosen ("reaktogenicitet"). Till exempel rapporterade över 2 000 vaccinmottagare feber efter den andra dosen.
Utesluts covid med ett PCR-test i samtliga fall?
Nej, det var det inte.
Det är vad vi hittar i protokollet (avsnitt 8.13).
"Under de 7 dagarna efter varje vaccination bör potentiella COVID-19-symtom som överlappar med specifika händelser (t.ex. feber, frossa, ny eller ökad muskelsmärta, diarré, kräkningar) inte utlösa ett potentiellt besök för COVID-19-sjukdom, såvida inte, enligt utredarens bedömning, den kliniska bilden tydligare tyder på en möjlig COVID-19-sjukdom än vaccinets reaktogenicitet."(min kursivering)"
Med andra ord, ett PCR-test lämnas till utredarens gottfinnande, med en tydlig riktlinje: det antas a priori att det inte är covid. Faktum är att av tusentals deltagare som rapporterade sådana symtom under dessa sju dagar testades bara några hundra och klassificerades som "misstänkt men obekräftad covid". Alla andra testades inte.
Hur vet vi hur många som testades?
Det finns ett briefingdokument från FDA (möte med rådgivande kommittén för vacciner och relaterade biologiska produkter, 10 december 2020), som innehåller följande mening:
"Misstänkta [men obekräftade] fall av covid-19 som inträffade inom 7 dagar efter någon vaccination var 409 i vaccingruppen jämfört med 287 i placebogruppen.""(min kursivering)"
Detta är antalet tester efter båda injektioner.
Är det troligt eller osannolikt att denna praxis har missat 10 (eller 20 eller 30) Covid-fall bland tusentals som ansågs ha haft biverkningar snarare än Covid under De åtta dagarna av mirakel?
Snabbare och snabbare (effektivitet)
Det tog faktiskt inte åtta dagar att öka effektiviteten från 50 % till 90 %. Miraklet skedde under högst fem dagar.
För det första finns det ett stavfel i effektivitetstabellen, eller en mindre felaktig uppgift. Det var en sjudagarsperiod, inte åtta.
Den sista raden visar att den sjunde dagen inkluderades i beräkningen av 95 % effektivitet (≥7), så föregående rad ska lyda: ”Dos 2 till 6 dagar efter dos 2.” Det är totalt sju dagar, inklusive injektionsdagen.
För det andra är ett vaccin inte en aspirin mot huvudvärk. Det tar tid att utveckla ett immunsvar och sedan slå tillbaka mot den som orsakat huvudvärken. Hur lång tid tar det? Jag skulle säga att om jag fick den andra dosen på måndag middag (det gjorde jag inte), och det är mitt i inkubationsperioden, förväntar jag mig inte att injektionen ska avbryta det första symtomet som skulle drabba mig på tisdag kväll. Det är för tidigt för att vaccinet ska fungera. Så vi borde lugnt minska de sju dagarna med minst två dagar.
Det återstår fem dagar för att öka effektiviteten från 50 % till 90 %.
Kunde vaccinet ha förhindrat en infektion under de fem dagarna, utöver att ha avbrutit det första symtomet efter en infektion? Inkubationsperioden är ungefär fem dagar, så det finns inte mycket utrymme för att förhindra en symtomatisk infektion genom att förebygga en infektion. (Teoretiskt sett skulle båda mekanismerna ha kunnat fungera under nästa intervall, ≥7 dagar, men vi får veta att effektiviteten var nästan maximal vid den sjätte dagen. Om vaccinet fungerade skulle det ha avbrutit symtomen, inte förhindrat infektioner.)
Ska vi kalla den perioden Miraklens dagar or Osäkerhetens dagar?
Och det skedde ytterligare ett mirakel i rättegången…
Underrapportering av icke-covid-symtom i vaccingruppen
Följande är ett utdrag från FDA:s briefingdokument (möte med den rådgivande kommittén för vacciner och relaterade biologiska produkter, 10 december 2020). Jag citerade tidigare en mening från detta stycke.
"Bland totalt 3 410 fall av misstänkt men obekräftad COVID-19 i den totala studiepopulationen inträffade 1 594 i vaccingruppen jämfört med 1 816 i placebogruppen. Misstänkta COVID-19-fall som inträffade inom 7 dagar efter någon vaccination var 409 i vaccingruppen jämfört med 287 i placebogruppen. Det är möjligt att obalansen i misstänkta COVID-19-fall som inträffade under de 7 dagarna efter vaccination representerar vaccinreaktogenicitet med symtom som överlappar med COVID-19."(min kursivering)"
Denna text borde ha inkluderats i den publicerade artikeln eller i den kompletterande bilagan. Istället begravdes den i ett 53-sidigt FDA-dokument.
Min tabell nedan transkriberar siffrorna från texten. Jag har lagt till antalet fall av icke-Covid-symtom som rapporterades. utanför fönstret på en vecka efter injektionEnkel subtraktion.
Under den första veckan efter varje injektion var det mer sannolikt att vaccinmottagare rapporterade icke-Covid-symtom eftersom vissa biverkningar ("reaktogenicitet") liknade Covid-symtom (t.ex. feber). Vi har redan diskuterat detta ämne.
Men det oroande resultatet visar sig utanför reaktogenicitetsfönstret. Under större delen av uppföljningstiden, vaccinmottagare var mindre benägna att rapportera icke-Covid-symtom (riskförhållande på 0.77). Varför? Varför rapporterar deltagarna i de två grenarna av en välbalanserad studie icke-Covid-relaterade, men Covid-liknande, symtom i olika takt? Skyddar Pfizer-vaccinet mot symtom som inte orsakas av viruset (“vaccineffektivitet” på 23 %)? Ännu ett mirakel?
Oavsett förklaringen kan ingenting försäkra oss om att slutpunktsbestämningen utfördes enhetligt för studiens två grenar. Och differentiell bestämning av resultatet är en stor varningssignal för alla studier.
Dessutom, om icke-Covid-symtom underrapporterades av vaccinmottagare jämfört med placebomottagare, Covidsymptom har också underrapporterats vid den tidpunkten. I en blindad studie har deltagarna inget sätt att gissa vad som har orsakat deras symtom: viruset eller något annat. Vaccinmottagare kunde inte ha "bestämt sig" för att underrapportera endast en halsont som var inte Covid. Eller var det ytterligare ett mirakel?
Implikationen är uppenbar: oavsett vaccinets effekt underskattades antalet fall hos vaccinmottagarna mellan 7 dagar efter den första dosen och den andra dosen, och 7 eller fler dagar efter den andra dosen. Tyvärr kan vi inte avgöra hur siffrorna fördelar sig mellan de två perioderna. Vi kan inte heller avgöra om det verkligen var underrapportering, undertestning eller något annat längs datakedjan.
Har författarna till FDA-dokumentet missat den triviala beräkningen ovan? Osannolikt. Så varför förklarade de överrapportering under en vecka efter injektionen och förblev tysta om underrapportering under större delen av uppföljningen? Din gissning är lika bra som min.
Hur mycket tro bör vi fortfarande ha på den prövningen?
Är det förvånande att inget mirakel observerades i Israel, ”Pfizer-laboratoriet”, kort efter rättegången?
Publicerad från Medium
-
Dr. Eyal Shahar är professor emeritus i folkhälsa i epidemiologi och biostatistik. Hans forskning fokuserar på epidemiologi och metodologi. Under de senaste åren har Dr. Shahar också gett betydande bidrag till forskningsmetodik, särskilt inom området kausala diagram och fördomar.
Visa alla inlägg
