I mina epidemiologiska kurser för många år sedan fick jag lära mig att smittkoppsvaccinet hade utrotat den fruktansvärda sjukdomen. Det var allmänt känt, så jag ifrågasatte inte påståendet.
De berättade inte för mig om gynnsamma tidstrender i det naturliga förloppet av andra infektionssjukdomar för vilka det inte fanns något vaccin, inte heller om sambandet mellan dessa trender och förbättrade levnadsförhållanden, sanitet, personlig hygien och näring. Den oförklarade övergången från den svåra formen av smittkoppor (variola major) till den milda formen (variola minor) i västvärlden nämndes inte. All ära tillkom smittkoppsvaccinet.
Naturligtvis genomfördes aldrig någon randomiserad studie av det vaccinet. Det fanns dock ett naturligt experiment i Jugoslavien 1972 – ett kortvarigt utbrott av smittkoppor med totalt 175 smittade personer och 35 dödsfall. Förutom en vaccinationskampanj finns det intressanta paralleller till Covid-historien, så det är värt att ompröva det utbrottet.
Mina primära källor var ett dokument publicerat av WHO i november 1972 och en papper publicerad 50 år senare. En annan nyligen papper gav också en historisk översikt över befolkningen i Kosovo, där nästan tre fjärdedelar av fallen har inträffat. Som förväntat tillskriver alla tre artiklar och andra slutet på smittkoppsutbrottet i Jugoslavien till folkhälsoåtgärderna, vilka inkluderade kontaktspårning, karantäner, nedstängningar och massvaccination. Var så verkligen fallet?
Utbrottets förlopp
Epidemidiagrammet (nedan) är hämtat från WHO-dokumentet. Jag lade till den blå kurvan. Indexfallet, en bybo från Kosovo, identifierades i februari och smittades troligen under en resa till Mecka. Han sägs ha vaccinerats i sin ungdom och fått det obligatoriska vaccinet mot smittkoppor före sin resa "utan kontroll av vaccinationsframgång".
WHO-dokumentet hänvisar till "tre generationer" av utbrottet baserat på förmodade smittkedjor, eller vad de föreställde sig som tre vågor: två små och en stor däremellan. Faktum är att vi observerar en klassisk, enda epidemikurva som nådde sin topp den 23 mars. (Att tillåta viss slumpmässighet i datumet för ett fåtal fall bör eliminera alla tvivel om den underliggande klockformade fördelningen.)
Tidslinjen för utbrottet och folkhälsoåtgärderna sammanfattas i tabellen. Det gick ungefär fyra veckor mellan upptäckten av de första fallen och de sista.
Av 175 fall var 124 (71 %) bosatta i Kosovo. De är markerade i grafen nedan. Vågmönstret är tydligt både inom och utanför Kosovo.
Inkubationstiden för smittkoppor var minst en vecka lång och kan ha varit så lång som två veckor. Här är vad WHO-dokumentet anger om ämnet, baserat på det förmodade datumet för kontakt med en smittad person.
”För 88 % av patienterna varierade inkubationsperioden mellan 9 och 13 dagar. Dessa observationer överensstämmer med de som beskrivs i litteraturen.” Om vi flyttar grafen över fall (visade efter datum för symtomdebut) åt vänster med 9 dagar får vi en ungefärlig graf efter smittdatumPilarna indikerar tre milstolpar.
Diagrammet visar att antalet infektioner nådde sin topp och minskade innan några folkhälsoinsatser..
Observera att en förskjutning av den symptombaserade grafen med 9 dagar är konservativ. Den genomsnittliga inkubationstiden för utbrottet var 11 dagar, vilket placerar den 16 mars – datumet för de första interventionerna – väl inom svansen av den infektionsbaserade vågen. Dessutom har ingen intervention en omedelbar effekt på infektionsrisken.
Sammanfattningsvis var det en självbegränsande epidemivåg, huvudsakligen koncentrerad till Kosovos befolkning vars unika egenskaper kommer att beskrivas senare. Troligtvis tillförde den panikutlösta officiella responsen nästan ingenting och orsakade oförutsedda skador.
Folkhälsoåtgärderna
En serie citat från olika publikationer bör ge en uppfattning om de åtgärder som vidtogs i Jugoslavien:
"På 16th I mars, när virologisk undersökning bekräftade diagnosen smittkoppor, utlystes krigslagar.”
"Åtgärderna omfattade blockering av byar och grannskap, vägspärrar, förbud mot offentliga möten, stängning av gränser och förbud mot icke-nödvändiga resor."
"Den huvudsakliga formen av isolering av kontakter i Kosovo var att sätta byar i karantän, under vilken ingen fick lämna eller komma in utan särskilt tillstånd."
"Alla avdelningar och sängplatser på Djakovica stadssjukhus ställdes in i kampen mot smittkoppsepidemin. Behandling av andra medicinska tillstånd avbröts praktiskt taget."
”Under epidemin ingrep Kosovos polis 718 gånger för brott mot förbudet mot sammankomster, 166 gånger för att spåra kontakter och förde med våld 14 potentiellt smittade personer till karantän. Polisen övervakade också vaccinationsprocessen.”
"Vaccineringen av befolkningen i de första hotspotsen i Kosovo började den 16th mars och utvidgades därefter i koncentriska cirklar…”
”Den 29 mars hade totalt 400 000 personer, eller en tredjedel av Kosovos befolkning, vaccinerats.”
”Friheten att välja att inte vaccinera sig existerade inte i Jugoslavien 1972.”
”Den 24 mars höll den jugoslaviska regeringen ett extra möte för att diskutera smittkoppsepidemin. Medborgarna uppmanades att inte lämna sina hemvister om det inte var absolut nödvändigt…”
”Den 26 mars stängde Bulgarien sin gräns mot Jugoslavien, och Ungern begränsade inresan för jugoslaver som hade ett vaccinationsintyg.”
"I slutet av mars beslutade den jugoslaviska epidemiologiska kommissionen att hela den jugoslaviska befolkningen, eller 18 miljoner människor, skulle vaccineras."
Låter bekant?
Om utbrottets begränsade natur
För att förstå varför epidemin slutade utan externa ingripanden bör vi se över konceptet flockimmunitet.
Smittkoppor upphörde att vara ett hot mot folkhälsan under förra seklet, delvis på grund av att livskvaliteten förbättrades på många platser. Levnadsförhållanden, sanitet, hygien och näring var drastiskt bättre än tidigare under 20-talet. Smittkoppsviruset behövde en mycket sårbar värd, inte bara en värd, och tillståndet hos den population det mötte hade förändrats. Tydligen är den flockimmunitetsnivå vid vilken en epidemi förhindras eller når sin topp ett bredare begrepp än vad som är snävt definierat. Det är inte bara immunitet från tidigare infektion eller vaccination. Ingendera spelade en betydande roll vid utbrottet.
Befolkningen i Jugoslavien var långt ifrån skyddad av tidigare smittkoppsvaccination, om alls. De mest optimistiska uppskattningarna av täckningen låg långt under 50 %. Dessutom kommer vi senare att se att tidigare vaccination i barndomen inte var förknippad med en minskad risk för infektion i den vuxna befolkningen. Likaså rapporterades det senaste fallet av smittkoppor 40 år tidigare.
Vågen nådde sin kulmen snabbt eftersom en hög nivå av flockimmunitet har funnits—utan föregående infektion eller skydd genom vaccinationDen var dock lägre i Kosovo.
Den etniska sammansättningen och den socioekonomiska statusen i provinsen Kosovo (en befolkning på 1.1 miljoner) skilde sig markant från andra platser i Jugoslavien. Majoriteten var etniskt albanska och övervägande muslimer. Många människor levde fortfarande under dåliga förhållanden, vilket bland annat återspeglades i en högre förekomst av infektionssjukdomar och matsmältningssjukdomar än på andra håll i Jugoslavien. Likaså var spädbarnsdödligheten fortfarande hög jämfört med resten av Jugoslavien.
Här är beskrivningar av de sociala förhållandena, hämtade från flera källor:
”Kosovo var den fattigaste och minst utvecklade regionen i Jugoslavien… Förutom kroniskt låg tillgång till rent vatten och brist på tillräckliga avloppssystem kom en hög befolkningstäthet och en hög arbetslöshet.”
”Befolkningen bestod av stora utökade familjer… Det genomsnittliga antalet hushållsmedlemmar i Kosovo var mycket högre än i andra delar av Jugoslavien… Det fanns en sedvänja att alla åt och drack ur samma fat och sov tillsammans i samma säng.”
”De albanska familjer i Kosovo där någon insjuknade i variola [smittkoppor] var vanligtvis fattiga och levde under dåliga bostadsförhållanden. Föräldrarna i dessa familjer hade vanligtvis fler än fyra barn, och alla hushållsmedlemmar delade samma mat- och dryckeskärl och samma sovplats ... Läkarna som skickades till Djakovica under epidemin observerade en ganska låg nivå av hälso- och hygienmedvetenhet hos den allmänna befolkningen.”
En tydlig bild framträder ur dessa citat. Det var en befolkning vars levnadsstandard liknade den 19:eth århundradet i vissa avseenden.
Ändå var nivån av flockimmunitet – i bredare bemärkelse – tillräcklig för att avsluta utbrottet så snabbt, även i Kosovo. Varken tidigare infektioner (< 100) eller tidigare vaccinationer (låg andel, kortsiktigt skydd, om något) eller folkhälsoinsatser (sena) kunde ha förklarat varför vågen nådde sin topp inom några veckor med cirka 20 infektioner per dag. På andra platser nådde vågen sin topp ungefär samtidigt med endast ett fåtal infektioner per dag. Därför var det osannolikt att nya utbrott skulle inträffa. Och om de gjorde det skulle de sannolikt ha varit lika små. Smittkoppor var inte ett hot mot folkhälsan i Jugoslavien 1972. Det var en allmän skrämsel.
Smittkoppsvaccinet
En fråga av uppenbar relevans är smittkoppsvaccinets effektivitet. Författarna till WHO-dokumentet presenterade följande data om vaccinationsstatusen för fallen (transkriberat från den ursprungliga tabellen).
När man läser rapporten råder det föga tvivel om att författarna kopplar infektionen till bristande vaccination. Detta är dock en fallstudie. Det finns inga kontroller. För att uppskatta oddskvoten, ett mått på sambandet mellan vaccinationsstatus och infektionsstatus, behöver vi samma typ av data om kontroller, eller helt enkelt data från respektive population. Till exempel var oddsen för att ha vaccinerats i fall över 20 år 91:21. Vad var oddsen för att ha vaccinerats i den åldersgruppen? Om tidigare vaccination var effektiv borde den senare oddsen ha varit högre (oddskvot < 1).
Vaccinationsstatusen för befolkningen i Jugoslavien var osäker, men även den mest optimistiska uppskattningen är högst 80 % av de vuxna. Till exempel:
”I vissa områden var täckningen av befolkningen med smittkoppsvaccination betydligt lägre än den lagstadgade miniminivån på 80 %, med betydande variationer i täckningen mellan vissa delar av Jugoslavien. Uppskattningar visade att 25 % av befolkningen var vaccinerad…”
en källa förklarar omständigheterna:
”Smittkoppor utrotades i Jugoslavien 1930, tidigare än i USA. Därefter vaccinerades jugoslaviska barn mot viruset vid 18 månader, 7 år och 14 år. En del av den manliga befolkningen vaccinerades under militärtjänstgöringen, vilket var obligatoriskt för män mellan 18 och 27 år. Sjukvårdspersonal skulle vaccineras ofta, vilket inte alltid var fallet. Andra brister inom hälso- och sjukvårdssystemet kom också fram i ljuset, inklusive motstånd mot vaccinationsåtgärder och påståenden om att falska vaccinationskort och undantagsintyg var i omlopp.”
Om man naivt antar 80 % täckning var oddsen för att ha vaccinerats i den vuxna befolkningen ungefär densamma som oddsen för vuxna fall. Det finns inga bevis för någon kvarvarande effekt vid tidpunkten för utbrottet.
I vilket fall som helst antogs det att revaccination skulle vara effektiv på kort sikt. Hur effektiv var tidigare vaccination hos små barn, en indikator på kortsiktigt skydd vid tidpunkten för utbrottet?
Baserat på sina "fallbaserade" data ansåg författarna till WHO-dokumentet att det måste ha varit effektivt. De skrev:
”Alla fall bland de som var yngre än ett år var bland de ovaccinerade [12 spädbarn]. I åldersgruppen 1–6, den åldersgrupp där de flesta barn bör skyddas av primärvaccination, hade endast en av de 15 patienterna vaccinerats.”
Ingen av källorna anger hur många som var från Kosovo, men vi hittar följande mening:
"I Kosovo var 30 patienter i åldrarna 1–7 år, medan utanför Kosovo endast en patient var under 8 år."
Om så är fallet, kom alla spädbarn (<1 år) från Kosovo, och minst 14 barn (av 15) mellan 1 och 6 år kom från Kosovo. Vi kan därför dra slutsatsen att hypotetiska kontroller borde komma från Kosovo. Vad var oddsen för att ha vaccinerats i Kosovo upp till 6 års ålder?
Som tidigare nämnts var Kosovos befolkning övervägande muslimsk, och de vägrade ofta att vaccineras av religiösa skäl. Med tanke på bristen på kunskap (eller omsorg) om grundläggande hygien och en avlägsen sjukdom de aldrig hade stött på, är det troligt att oddsen för att hitta ett vaccinerat spädbarn eller barn bland hypotetiska kontrollpersoner från Kosovo var ungefär noll.
Kort sagt, implikationen att icke-vaccination har bidragit till risken för infektion i denna åldersgrupp kan inte härledas från data. Det är liktydigt med att dra slutsatsen att rökning [icke-vaccination] har förklarat lungcancer [smittkoppor] från en studie av en population där alla röker [alla är ovaccinerade].
Vi har redan sett ineffektiviteten av en tidigare vaccination av den vuxna befolkningen i Jugoslavien. I de återstående åldersgrupperna har en betydande andel av fallen vaccinerats, vilket innebär att en okänd andel inte bodde i Kosovo. Här har vi en inneboende förvirrande faktor: icke-vaccination var förknippat med att bo i Kosovo, där risken för infektion var högre från början. Det är omöjligt att erbjuda någon teoretisk beräkning.
Jag undrar varför epidemiologer vid WHO eller i Jugoslavien misslyckades med att få fram de avgörande vaccinationsdata om kontrollpersoner från varje åldersgrupp. Fall-kontroll-designen var relativt ny på 1970-talet, men epidemiologer var bekanta med de berömda fall-kontrollstudierna av rökning och lungcancer två decennier tidigare. Antingen var de säkra på smittkoppsvaccinets effektivitet, eller så misstänkte de att beräkningen kunde ge oroande resultat.
Sammanfattningsvis visar vaccinationsdata att vaccinationen var ineffektiv åren före utbrottet och kan inte användas för att dra slutsatser ens om den är kortsiktig.
Negativa effekter?
en källa berättar att ”de tillgängliga rapporterna inte specificerar frekvensen av biverkningar efter vaccination.” Men de tillägger: ”Bland de vaccinerade fanns det många gravida kvinnor som vaccinerades inom de första 3 månaderna av graviditeten, och de flesta av dem gjorde abort [referensen är serbokroatisk].”
Sjukhus
Sjukhus är till för de sjuka, men som alla läkare vet är sjukhus också en farlig plats: medicinska fel, onödiga ingrepp och sjukhusinfektioner – för att nämna vanliga risker. WHO-dokumentet innehåller en tabell som visar antalet infektioner som inträffat på sjukhus på olika platser.
De flesta infektioner utanför Kosovo (80 %) inträffade på sjukhuset. Sjukhus är faktiskt en högriskmiljö under en epidemi – för patienter, besökare och personal.
Ett lämpligt avslut för detta stycke kan vara några sammanfattande uttalanden från olika källor (kursiv stil tillagd).
"The effektiv hantering av Jugoslaviens smittkoppsepidemi har väckt stort intresse från samtida observatörer av den nuvarande covid-19-pandemin.”
"Epidemin, som orsakade 175 fall och 35 dödsfall, var bragt under kontroll 6 veckor efter den första diagnosen smittkoppor.”
"Utbrottet var bragt under kontroll med hjälp av massvaccinering.”
"Det illustrerar också mycket väl hur även det mest alarmerande utbrottet kan vara snabbt under kontroll av en effektiv folkhälsoorganisation…”
Tydligen kan vissa sinnen inte acceptera idén att epidemiska vågor slutar naturligt, och ingen mängd data kan få dessa sinnen under kontroll.
Dr. Eyal Shahar är professor emeritus i folkhälsa i epidemiologi och biostatistik. Hans forskning fokuserar på epidemiologi och metodologi. Under de senaste åren har Dr. Shahar också gett betydande bidrag till forskningsmetodik, särskilt inom området kausala diagram och fördomar.
