Förra veckans möte med CDC:s rådgivande panel för vaccin var olikt allt annat på senare tid.
Det var den första fullständiga sessionen för den nya rådgivande kommittén för immuniseringspraxis (ACIP) – en panel som nu helt handplockats av hälsominister Robert F. Kennedy Jr. och har i uppdrag att återställa allmänhetens förtroende för vaccinpolitiken.
Under två dagar behandlade kommittén knepiga ämnen som säkerheten vid covid-19-vacciner, timerosal i influensavaccin och förberedelser inför framtida hot från infektionssjukdomar.
Men det var en enda omröstning – om huruvida man skulle rekommendera en nyligen godkänd produkt som heter clesrovimab – som splittrade kommittén.
Clesrovimab, som marknadsförs som Enflonsia, är inte ett vaccin. Det är en långverkande monoklonal antikropp som är utformad för att förhindra allvarlig RSV-sjukdom hos nyfödda under deras första RSV-säsong.
CDC föreslog att det skulle erbjudas alla spädbarn under åtta månader vars mödrar inte hade fått ett RSV-vaccin sent i graviditeten.
Två medlemmar i den rådgivande panelen – Dr Retsef Levi och Dr Vicky Pebsworth – röstade nej.
Levi är inte obekant med riskvägningar. Som professor vid MIT med djup erfarenhet av dataanalys och riskbaserat beslutsfattande hade han gått igenom fem kliniska prövningar av RSV-monoklonala läkemedel, inklusive clesrovimab och dess föregångare, nirsevimab.
Det han upptäckte fick honom att tänka till – i varje studie inträffade fler spädbarnsdödsfall i behandlingsgrupperna än i kontrollgrupperna.
Levi erkände att studierna var små och inte hade tillräckligt med styrka för att upptäcka "statistiska" skillnader i dödlighet – men det var svårt att ignorera obalansens konsekvens.
Bland dödsfallen fanns sällsynta fall av gastroenterit hos i övrigt friska spädbarn – händelser som trotsade enkla förklaringar.
”Fyra olika studier visar alla att dödsfallen går i samma riktning”, sa han på mötet. ”Borde vi inte vara oroliga för att det kanske finns några potentiella säkerhetssignaler?”
Det som ytterligare oroade honom var att CDC inte hade presenterat dessa uppgifter för kommittén.
Strax före omröstningen talade Levi inte bara som forskare, utan som far. ”Jag är forskare men jag är också far till sex barn… Om jag fick ett för tidigt fött barn skulle jag kanske överväga det. Men att ge detta till en frisk nyfödd? Jag skulle vara orolig för att använda det.”
Resten av kommittén röstade för att rekommendera produkten.
Dagarna efter mötet utvecklade kommitténs medordförande Dr Robert Malone sitt resonemang i en Offentliga posten.
Han erkände att riskerna med RSV hos spädbarn är låga – cirka 2 till 3 procent drabbar – men sa att de allvarligaste fallen förekommer hos spädbarn utan kända riskfaktorer. Det gör det omöjligt att förutsäga vem som kommer att drabbas hårdast.
"Det här kan verka som ett litet antal – såvida inte ditt barn är ett av dem", skrev Malone.
"Riskerna med injektioner med antikroppsprodukten är mycket lägre än risken att ditt annars friska barn blir ett av de få olyckliga som råkar utveckla allvarlig RSV-sjukdom", tillade han.
För honom var den allmänna rekommendationen ett pragmatiskt svar på en oförutsägbar sjukdom. Utan något sätt att veta vilka spädbarn som kunde bli kritiskt sjuka, erbjöd en enda, långverkande dos före RSV-säsongen ett visst skydd.
Levi såg det dock annorlunda.
Han ansåg inte att FDA, CDC eller Merck – produktens tillverkare – hade åtgärdat obalanserna i studierna på ett adekvat sätt. Resultaten var inte statistiskt avgörande, men enligt Levi var de för konsekventa för att avfärdas.
Istället förespråkade Levi en försiktighetsstrategi för en intervention riktad mot friska nyfödda barn.
I den här exklusiva intervjun analyserar Levi de data som format hans avvikande röst och reflekterar över det ansvar som följer med att gå emot majoriteten.
👉 Läs hela intervjun med Dr Retsef Levi – redigerad för korthetens skull.
DEMASI: Är det svårt att rösta emot sina panelkollegor när ordföranden uppmanar er alla att rösta en efter en?
LEVIJag ser det inte som att rösta mot mina panelmedlemmar. Var och en av oss är där för att fatta det bästa beslutet vi kan baserat på vår egen vetenskapliga förståelse och bedömning. Jag tror faktiskt på värdet av debatt – det är hälsosamt för ett fungerande team. Vi behöver inte vara överens hela tiden. Faktum är att oenighet är viktigt.
Och jag accepterar att beslutet, som en del av ett team, ibland inte blir vad man personligen tycker att det borde vara. Men i längden tror jag verkligen att ett fungerande team som debatterar och bidrar med olika åsikter – det är faktiskt en vinnande strategi.
DEMASI: Så du tror inte att det sätter press på individer att anpassa sig till hur de andra panelmedlemmarna röstar?
LEVIJag tycker att du tar upp en mycket bra poäng. I funktionella team borde det inte hända – det borde inte finnas någon press. För annars hamnar man i grupptänkande, eller hur? Och det är en mycket dålig sak. När man tittar på några av de största misslyckandena i organisationer och system, så härrör de från grupptänkande. Så jag tycker att ett funktionellt, högpresterande team, med rätt kultur, borde tillåta människor att vara oense – och ändå arbeta tillsammans.
DEMASI: Ge mig en titt bakom kulisserna. Går ni in i ett möte med vetskap om hur var och en av er kommer att rösta? Diskuterar ni hur ni ska rösta före det offentliga mötet?
LEVIVi diskuterar visserligen frågorna – men vi fokuserar på fakta, data. Vi diskuterar inte saker med målet att fatta ett slutgiltigt beslut i förväg. Och vi försöker definitivt inte nå enighet bakom stängda dörrar och sedan bjuda på en show på det offentliga mötet. Ärligt talat var jag inte säker på hur mina kollegor skulle rösta.
DEMASI: Tror du att du skulle kunna gå in i ett möte i tron att du kommer att rösta på ett sätt, och sedan låta dig påverkas av bevisen under dagen och ändra din röst i sista minuten?
LEVIAbsolut. För diskussionen är inte bara mellan ACIP-medlemmarna. Vi deltar alla i diskussionen med personal och forskare från CDC, FDA och många andra organisationer som inte röstar. De bidrar med åsikter och data som potentiellt kan påverka vår röst.
DEMASI: Kan du förklara varför du avvek från de flesta av dina panelmedlemmar i frågan om RSV-monoklonala läkemedel?
LEVILåt mig ta ett steg tillbaka. När man bestämmer sig för om man ska rekommendera en produkt måste man först titta på fördelarna. Och i det här fallet är det verkligen viktigt att komma ihåg att vi pratar om att ge den till friska barn – inte högriskbarn. Det här är inte patienter med obotlig cancer. Det här är friska barn. Så fördelarna måste tydligt överväga nackdelarna.
DEMASI: Okej, förstår.
LEVIFördelarna presenterades för oss som en minskning av RSV-relaterade sjukhusinläggningar. Vilket låter viktigt – ingen vill att spädbarn ska läggas in på sjukhus – men uppgifterna om sjukhusinläggningar var inte tillräckligt detaljerade. Ett spädbarn kan komma till sjukhus bara för att övervakas. Men vad vi egentligen behöver veta är, hur många som faktiskt behövde intervention? Syrgas? Inläggning på intensivvårdsavdelning? Hur allvarligt blir det?
DEMASI: Ah, okej… jag förstår.
LEVIFör när man väger allvarliga biverkningar – saker som är livsförändrande, kräver sjukhusvistelse eller leder till döden – måste man se till att dessa inte överväger svårighetsgraden av själva sjukdomen. Återigen, jag vet att jag upprepar mig, men det här är friska barn som vi rekommenderar att skaffa en ny produkt – fördelarna måste vida överväga nackdelarna.
DEMASI: Men mitt intryck, när jag lyssnade på CDC, var att det är friska barn som hamnar på sjukhus…
LEVIJa – eftersom de flesta barn, som tur är, föds friska. Men den viktigare frågan är att titta på risken för att ett friskt barn faktiskt får allvarlig lungsjukdom eller dör av RSV, det är faktiskt ganska ovanligt – som tur är i utvecklade länder. Så man måste vara försiktig så att allvarliga biverkningar från den monoklonala antikroppen inte uppväger den faktiska sjukdomsbördan.
DEMASI: Det låter helt logiskt. Så du tyckte uppenbarligen att de allvarliga biverkningarna som rapporterades efter att produkten släpptes var alarmerande?
LEVIJa, det gjorde jag. När jag tittade på studier av en liknande produkt – Sanofis produkt, som i princip är densamma – såg jag en upprepad trend; det vill säga fler dödsfall i behandlingsgruppen än i kontrollgruppen och även fler allvarliga biverkningar av nervsystemet.
DEMASI: Jag minns att du nämnde att det fanns en "obalans" i dödsfall ... en uppåtgående trend över fyra eller fem försök?
LEVIJa. Var och en av studierna var liten, men de visade samma uppåtgående trend i det absoluta antalet dödsfall. I Sanofis pivotala studie, till exempel, var förhållandet 2:1 – intervention kontra placebo – och det fanns fem dödsfall i interventionsarmen, noll i placebo. I en annan 2:1-studie som fokuserade på för tidigt födda barn och barn med samsjuklighet testade de den nya interventionen mot den nuvarande standardbehandlingen – en annan monoklonal antikropp som är kortverkande – och återigen fanns det fem dödsfall i den monoklonala gruppen och endast ett i kontrollgruppen. Även i Mercks studie med clesrovimab, också 2:1 – den vi röstade om – hade den 7 dödsfall i behandlingsarmen och 3 dödsfall i placeboarmen. De har också en pågående 1:1-studie mot standardbehandlingen och de rapporterade 8 dödsfall i interventionen jämfört med 4 i standardbehandlingen. Det vill säga dubbelt så många dödsfall.
DEMASI: Men du erkände själv att studierna var för små för att få en korrekt statistisk beräkning. Någon från FDA sa till och med att siffrorna var för låga för att få något statistiskt meningsfullt ...
LEVIJa – men det var inte bara dödsfallen som oroade mig. Det fanns också ett konsekvent överskott av problem med nervsystemet i interventionsgrupperna i alla studier, till exempel kramper. Och dessa allvarliga biverkningar dök upp gång på gång i olika studier. När jag tittade på säkerhetsanalysen efter marknadsföring som CDC genomförde, tog de inte upp någon av dessa biverkningar ordentligt – eftersom de bara tittade på sju dagar efter interventionen och inte alls tog hänsyn till dödsfall.
DEMASI: Vänta, va? Skojar du? Bara sju dagar?
LEVIJa. Det är därför jag ansåg att det inte var tillräckligt försiktigt att gå vidare med en bred rekommendation för alla friska barn. Det tog inte ordentligt itu med de farhågor eller potentiella säkerhetssignaler som jag tror att vi ser.
DEMASI: Jag hörde dem säga under mötet att de analyserat alla dödsfall i studierna och fastställt att *inget* av dem var relaterade till produkten. Inget. Vad tänkte du när du hörde de där tillkännagivandena?
LEVIJag tycker att de sakerna behöver diskuteras mycket mer detaljerat. Enligt min erfarenhet innehåller inte de regulatoriska uppgifterna – berättelserna – tillräckligt med information för att fatta dessa beslut med säkerhet. Så ja, jag hörde dem säga att händelserna inte var relaterade, men jag kan inte se hur någon kan vara så säker. Det finns saker som plötslig spädbarnsdöd (SIDS) – hur vet man säkert att det inte var relaterat? Om det finns en obalans i en studie kanske det är slumpen. Men om man ser samma obalans i flera studier – hur oturlig kan man då ha?
DEMASI: Så, var lite förvirrad – varför inte bara säga till tillverkarna: ”Dessa försök är inte tillräckligt stora eller tillräckligt långa för att stödja en rekommendation. Gå tillbaka och gör försöken ordentligt”... kan ni inte bara kräva det?
LEVIJag tror att du berör något mycket mer grundläggande än det vi diskuterade på ACIP. Vårt nuvarande system för att godkänna produkter – särskilt de som är avsedda för friska spädbarn – behöver förbättras. Det börjar med FDA och fortsätter med NIH, såväl som CDC.
I den här situationen finns det ingen anledning till att vi inte skulle kunna be tillverkare eller regeringen att genomföra en stor studie som snabbt skulle klargöra både nackdelar och fördelar. Det finns mycket att tänka om i systemet, och ACIP är en del av det.
DEMASI: Okej. Jag förstår att den här produkten redan var godkänd av FDA – men varför krävde inte FDA att större, längre studier skulle genomföras innan produkten godkändes?
LEVIDet är en mycket bra punkt att ta upp. Och jag är säker på att folk på FDA funderar på det. Jag misstänker att FDA kommer att genomgå några förändringar – och jag tror att vi kommer att höra mer om det i framtiden.
DEMASI: Jag vet att panelen röstade för timerosalfria influensavacciner, men det förvånade många att du också stödde att rekommendera influensavaccinet till alla över sex månader, med tanke på deras mycket dåliga effekt.
LEVI: Jag tror att det finns vissa nyanser där. Vid mötet sa jag att vi behöver bättre bevis för effekt – något mer än bara immunoöverbryggningsdata eller de nuvarande effektanalyserna baserade på retrospektiva observationsdata.
DEMASI: Just det, men det har pratats allt detta om att kräva "guldstandard"-studier – så varför förlitar vi oss fortfarande på data från immunobrider?
LEVI: Vi är en ny grupp. Vi hade mycket begränsad tid att förstå varje fråga på djupet. Även om man vill förändra saker är det viktigt att först förstå den logiska grunden för det nuvarande läget. Vi kan inte hasta in och börja skriva om allting. Det kommer att finnas en arbetsgrupp om influensa, och jag tror att vi redan har signalerat behovet av starkare effektdata. Men det måste gå igenom en korrekt process.
DEMASI: Jag tror att vissa förväntade sig att ACIP bara skulle gå direkt in på det första mötet och kräva ett omedelbart förbud mot mRNA-vacciner. Var det bara fantasier?
LEVI: Låt mig uttrycka det så här – vissa trodde att vi skulle komma in och omedelbart ändra allt. Men det vore naivt och, ärligt talat, oansvarigt. Vi måste ta oss tid att studera, överväga, förstå det nuvarande läget och sedan samarbeta med CDC och andra för att göra förbättringar.
DEMASI: Men för att spela djävulens advokat i mRNA-vaccinfrågan – har vi inte redan tillräckligt med data? Varför inte pausa rekommendationerna för mRNA-vaccin nu, så att inte fler människor skadas?
LEVI: Jag vill inte föregripa framtida möten eller omröstningar. Folk känner till mina personliga åsikter om mRNA-vacciner. Men när man sitter i en kommitté som ACIP är det avgörande att engagera rätt intressenter och följa rätt process. Vissa frågor är uppenbarligen tidskänsliga, som du påpekar, och vi är fast beslutna att ta itu med dem proaktivt. Men vi måste också göra det på rätt sätt och vi kommer att ta itu med dessa frågor i arbetsgruppen för covidvacciner under de kommande månaderna.
DEMASI: Det är mycket press – från båda sidor….
LEVI: Ja, det finns press och oväsen – en del av det är berättigat – men kommittén måste hålla fokus och driva en sund process.
DEMASI: Okej, tack för din tid, Dr Levi.
LEVI: Varsågod.
Återpublicerad från författarens understapel
-
Maryanne Demasi, 2023 Brownstone Fellow, är en undersökande medicinsk reporter med en doktorsexamen i reumatologi, som skriver för onlinemedia och medicinska tidskrifter i toppskikt. I över ett decennium producerade hon TV-dokumentärer för Australian Broadcasting Corporation (ABC) och har arbetat som talskrivare och politisk rådgivare för South Australian Science Minister.
Visa alla inlägg
