Vilken nytta kommer från Gain-of-Function?

Före pandemin hördes termen "gain of function research" sällan utanför gränserna för ett laboratorium eller en statlig byråkrats kontor. 

COVID ändrade allt detta och termen, dess GOF-förkortning, och debatten om dess implikationer stod i centrum i den internationella pandemidiskussionen. 

Forskare, medlemmar av folkhälsonomenklaturan, förtroendevalda och bara vanliga människor vars liv höjdes och friheter avskalades av det överväldigande, övergripande och överdrivna svaret på pandemin brottades alla med idén om GOF när de försökte att försvara, förringa, ifrågasätta, eller bara få ens det vagaste grepp om orsaken till och innebörden av pandemin. 

Vad är GOF? Är GOF farligt? Vem betalar för GOF-forskning? Varför görs GOF-forskning? Är GOF ansvarig för pandemin eller hjälpte GOF till att bekämpa pandemin – eller båda? 

En fråga – konstigt nog – ställdes inte ofta: Har vinst-av-funktion-forskning någonsin fungerat? 

Och ännu mer märkligt – mer olycksbådande också – svaret är nej, det har aldrig fungerat som det annonserats för allmänheten. 

Och om något som aldrig har fungerat, så visar sig något medvetet meningslöst, så att säga, vara den faktiska orsaken till pandemin – att GOF verkligen ledde till skapandet av COVID – som lägger till en nivå av inkompetens, avsiktlighet och irriterande meningslöshet till de senaste tre årens elände som verkligen är bedövande. 

Risk/belöningsberäkningen under dessa omständigheter är mycket tydlig – noll chans till belöning för att utföra en oändligt riskabel handling. Att utföra någon aktivitet – från att korsa gatan till att föda upp superbugs i ett labb – med dessa odds är samvetslöst. 

Så vad är egentligen GOF? Det i och för sig är svårt att specificera eftersom termen har använts för att beskriva ett antal olika begrepp, möjligen för att mystifiera allmänheten och fördunkla de betydande riskerna som är inneboende i processen när det gäller virusförbättring. 

Den allmänna definitionen som erbjöds allmänheten av tjänstemän under pandemin var i huvudsak följande: GOF tar ett virus och ökar dess dödlighet till, eller överförbarhet bland, människor för att kunna studera den resulterande buggen för att påskynda sökandet efter en potentiell behandling om och när viruset utvecklas i naturen till samma faropunkt. 

Med andra ord, om forskare kan arbeta med de möjliga superbugarna, kan de nu få ett "försprång" och vara bättre förberedda att bekämpa dem i framtiden om de skulle dyka upp naturligt (zoonotiskt) och hota människor. 

Enligt den definitionen – en gemensam, beskrivande och exakt definition – har gain-of-function aldrig fungerat.

Visserligen kan det ha "fungerat" om ett annat mål var i åtanke. För det första, om ett mer rimligt skäl för att engagera sig i praktiken – skapandet av biovapen – har resulterat i en "framgång" kommer det uppenbarligen aldrig att göras känt för allmänheten. 

För det andra kan det sägas ha fungerat om själva poängen med GOF är att sälja vacciner etc. som svar på en ny bugg; faktiskt, i det (visserligen hypercyniska men långt ifrån omöjliga) scenariot har GOF fungerat i spader (den senaste senaten rapport som hävdar Kina arbetade på ett covid-vaccin redan innan resten av världen hade hört talas om att viruset kan stärka denna hemska förklaring.) 

"Förbättrade potentiella pandemiska patogener (forskning) har inga civila tillämpningar", säger Dr. Richard Ebright, en styrelseprofessor i kemi och kemisk biologi vid Rutgers University och laboratoriechef vid Waksman Institute of Microbiology. "Särskilt behövs det inte för och har inte bidragit till att utveckla något vaccin eller läkemedel, förhindra utbrott eller kontrollera utbrott." 

Varför göra det då? 

Det är här den hala definitionsfrågan höjer sitt fula huvud. 

Dr Ralph Baric är William R. Kenan, Jr. Distinguished Professor vid institutionen för epidemiologi och professor vid institutionen för mikrobiologi och immunologi vid University of North Carolina – Chapel Hill och har varit en självbeskriven "motvillig talesman" för GOF i nästan ett decennium. 

Han har en helt annan åsikt i frågan. 

När han blev kontaktad och tillfrågad om GOF någonsin har fungerat, sa Baric, innan han snabbt avslutade telefonsamtalet, "Ja, jag tror inte att jag vill delta i den här diskussionen, men det finns exempel - titta bättre." 

"Looking harder" hittade bland annat en Technology Review Artikeln där Baric utvidgade processen. Först och främst sa han: 

"Människor har praktiserat gain-of-function under de senaste 2,000 7 åren, mestadels i växter, där bönder alltid skulle spara de största fröna från de friskaste växterna för att plantera om nästa år. Anledningen till att vi kan klara av att ha XNUMX miljarder människor här på planeten är i grund och botten genom direkt eller indirekt genteknik genom gain-of-function forskning. Den enkla definitionen av forskning om "gain-of-function" är införandet av en mutation som förstärker en gens funktion eller egenskap - en process som vanligtvis används inom genetisk, biologisk och mikrobiologisk forskning." 

Enligt den definitionen är uppfödning av hundar för specifika egenskaper (lungor och höjd för sighounds som irländska varghundar, roly-poly hud och päls för vakthundar som Shar-Peis, etc.) ett exempel på GOF, liksom korsningsrosor att få olika färger. 

I det aktuella sammanhanget är det i bästa fall ohederligt, i värsta fall målmedvetet trubbigt – enligt den logiken är jorden och Jupiter samma sak eftersom de båda är planeter. 

Baric medger att den "klassiska" definitionen av GOF förändrades något för ett dussin år sedan när fågelinfluensaviruset H5N1 avsiktligt modifierades. H5N1 var redan känt för att vara särskilt otäckt för människor, men tack och lov hade det mycket svårt att ta sig till människor. Viruset modifierades för att göra det lättare att överföra för att, hävdades det, för att bättre kunna studera och utveckla försvar mot det om och när det gjorde språnget. 

Med hänvisning till att som GOF-framgångar sa Baric i artikeln att två läkemedel – inklusive remdesivir av covid-berömdhet – kom från processen. 

Andra experter på området ser inte H5N1-arbetet som kvalificerat som en "framgång" för GOF. 

"H5N1:s dödlighet var redan känd och den var redan så nära," sa Dr. Jay Bhattacharya, en Stanford-professor i medicin och medförfattare till Stor Barrington-deklaration som krävde en helt annan, mycket mer riktad strategi för att hantera pandemin. "Förespråkare av GOF kan inte ta åt sig äran för det." 

Bhattacharya tycker också att det är konstigt att nämnda förespråkare för GOF måste peka på så vingliga "bevis" som H5N1-avsnittet för att stödja deras påståenden. 

"Med tanke på mängden investeringar och den uppmärksamhet som GOF har fått, skulle man tro att supportrarna skulle vara mer kraftfulla när det gäller att berätta för världen om deras framgång," sa Bhattacharya. "Med tanke på att det är så potentiellt följdrikt, förtjänar allmänheten mer öppenhet." 

Kevin Esvelt, en biologiprofessor vid MIT, håller med Bhattacharya. "Allmänheten har aldrig hört talas om det (fungerar) eftersom virusförbättring, såvitt jag vet, aldrig direkt bidragit till någon verklig behandling eller intervention," sa Esvelt. 

Esvelt ser också att olika definitioner gäller olika begrepp och processer. Till exempel noterar han att all bioteknik involverar en typ av "gain-of-function" men att det bara är oroande, eller problematiskt, när funktionen som uppnås är överförbarheten eller virulensen hos en patogen. Istället definierar han den specifika process som Baric och Wuhan Institute of Virology engagerar sig i som "virusförbättring." 

Trots det är hela existensberättigandet av "gör virus otäckare i labbet så att vi bättre kan bekämpa dem i framtiden"-konceptet i sig, oåterkalleligt och farligt defekt. 

"Föreställningen att du skulle få samma resultat i labbet som i naturen är osannolik. Evolution är inte så reproducerbart ens under kontrollerade förhållanden, och naturen tillämpar naturligtvis olika förhållanden. Så argumentet "lär dig vilka mutationer som är farliga" håller inte mycket vatten", sa Esvelt. 

Med andra ord, GOF-forskare försöker i grunden slå det evolutionära lottot - "Hej, titta på det - det utvecklades EXAKT som vi förutspådde." Eftersom det inte har skett leder det till andra frågor om dess nödvändighet, inklusive att dess användbarhet kanske inte alls ligger i dess offentligt uttalade syfte. 

Det faktum att supervirus som standard har inneboende biovapenmöjligheter och det militära svaret på pandemin har lett till många undrar över dess verkliga syfte. 

Kom ihåg - Ebright använde ordet "civil". 

När det gäller själva COVID-2015 arbetade Baric XNUMX med Dr Zhengli Shi från Wuhan Institute of Virology, eller WIV, i Kina, som skapade en så kallad chimär genom att kombinera "spike"-genen från ett nytt fladdermusvirus med ryggraden av ett andra virus. (En spikgen bestämd hur väl ett virus fäster till mänskliga celler.) 

I den artikeln betonade Baric att hans labb inte samarbetade för nära med WIV - "Låt mig göra det klart att vi aldrig skickat några av våra molekylära kloner eller några chimära virus till Kina," sa Baric. 

Baric sa att han tror att covid har uppstått zoonotiskt men erkänner möjligheten till slarvigt labbarbete och har bestämt efterlyst hypervaksamma labbsäkerhetsprotokoll globalt. Han tillade dock att "(A)s patogenesen av SARS-CoV-2 är så komplex, är tanken att vem som helst skulle kunna konstruera det nästan löjlig." 

När det gäller definitionen av exakt vad GOF är, verkar det som att Baric tror att det ligger i betraktarens öga – eller åtminstone befunderaren – "I slutändan är en kommitté vid NIH den slutliga domaren och fattar beslutet om vad är eller är inte ett experiment för att få en funktion", sa Baric. 

Vilket för oss tillbaka till exakt vad NIH anser kvalificeras som GOF. 

Enligt detta 2021 papper av en trio av Johns Hopkins-forskare med titeln "COVID-19 och vinsten av funktionsdebatter", gör den oprecisionen all diskussion om den verkliga effekten av GOF oerhört svår. 

"(Den) suddiga och oprecisa karaktären hos termen GOF har lett till missförstånd och har hindrat diskussioner om hur man korrekt kan bedöma nyttan av sådana experiment och biosäkerhetsåtgärder", skriver tidningen. 

Medan National Institutes of Health inte svarade på upprepade e-postmeddelanden och telefonmeddelanden som bad om deras nuvarande definition eller ens en kommentar om ämnet, verkar det som att NIH själv ser på det så här, med GOF som ett möjligt sätt att förbättra en patogen (otäck mikrob, virus, etc.). Från en rapport från 2017 (om korrekt framtida tillsyn av GOF-projekt efter att de hade pausats i USA av säkerhetsskäl i fyra år): 

"En potentiell pandemisk patogen (PPP) är en som uppfyller båda av följande: 

2.2.1. Det är sannolikt mycket överförbart och troligtvis kapabelt till bred och okontrollerbar spridning i mänskliga populationer, och 

2.2.2. Det är sannolikt mycket virulent och kommer sannolikt att orsaka betydande sjuklighet och/eller dödlighet hos människor. 

2.3. En förstärkt PPP är en PPP som är ett resultat av förbättringen av en patogens överföringsförmåga och/eller virulens. Vildtypspatogener som cirkulerar i eller har återvunnits från naturen är inte förstärkta PPP, oavsett deras pandemipotential. " 

Det är förstärkningen av patogener som NIH nu betraktar som en typ av GOF-forskning, även om detta inte alltid var definitionen den använde, ett faktum som betonades av Kentucky Sen. Rand Paul i ett spänt utbyte med den oförklarligt mäktiga byråkraten Dr. Anthony Fauci. Paul noterade att kort före den november 2021 hade definitionen på NIH-webbplatsen ändrats; Fauci kringgick frågan om varför det gjordes men medgav att själva termen är "oklar. "  

Här är den ursprungliga definitionen som senatorn syftade på: 

"Termen gain-of-function (GOF) forskning beskriver en typ av forskning som modifierar ett biologiskt agens så att det ger ny eller förbättrad aktivitet till det medlet. Vissa forskare använder termen brett för att hänvisa till en sådan modifiering. All forskning som beskrivs som GOF innebär dock inte samma risknivå. Till exempel, forskning som involverar modifiering av bakterier för att möjliggöra produktion av humant insulin, eller förändring av det genetiska programmet för immunceller i CAR-T-cellterapi för att behandla cancer i allmänhet skulle anses vara låg risk. Den delmängd av GOF-forskning som förväntas förbättra överföringsförmågan och/eller virulensen hos potentiella pandemiska patogener, som sannolikt kommer att göra dem farligare för människor, har varit föremål för omfattande granskning och överläggningar. Sådana GOF-tillvägagångssätt kan ibland motiveras i laboratorier med lämpliga biosäkerhets- och biosäkerhetskontroller för att hjälpa oss att förstå den grundläggande naturen av interaktioner mellan människa och patogen, bedöma pandemipotentialen hos nya smittämnen och informera folkhälso- och beredskapsinsatser, inklusive övervakning och utveckling av vacciner och medicinska motåtgärder. Denna forskning innebär biosäkerhets- och biosäkerhetsrisker, och dessa risker måste hanteras noggrant." 

Wayback Machine länk här.. 

Här är vad det ändrades till: 

"Denna forskning kan hjälpa oss att förstå den grundläggande naturen av interaktioner mellan människor och patogener, bedöma pandemipotentialen hos nya smittämnen som virus och informera folkhälso- och beredskapsinsatser, inklusive övervakning och utveckling av vacciner och medicinska motåtgärder. Även om sådan forskning i sig är riskabel och kräver strikt tillsyn, är risken att inte göra denna typ av forskning och inte vara förberedd för nästa pandemi också hög. Medan ePPP-forskning (enhanced potential pandemic pathogen) är en typ av så kallad "gain-of-function"-forskning (GOF), involverar den stora majoriteten av GOF-forskningen inte ePPP och faller utanför omfattningen av tillsyn som krävs för forskning som involverar ePPP. ” 

Även med förödelsen som troligen orsakades av GOF, verkar NIH fortfarande spela snabbt och löst med processen, definitionerna och säkerhetsföreskrifterna. 

Ebright sa att "(A) minst cirka två dussin nuvarande NIH-finansierade projekt verkar innefatta förbättrad forskning om potentiella pandemiska patogener enligt definitionen i P3CO-ramverket (ungefär ett dussin som involverar förstärkning av andra potentiella pandemiska patogener än SARS-CoV-2, och åtminstone ytterligare ett dussin som involverar förbättring av SARS-CoV-2,)” sa Ebright. "Ingen har fått den risk-nytta granskning som krävs enligt P3CO Framework." 

För en fullständig titt på det nuvarande ramverket för tillsyn – dvs riskminskning – se här.:  

Ta apkoppor till exempel. Science Magazine rapporter att "I ett amerikanskt statligt labb i Bethesda, Maryland, planerar virologer att utrusta stammen av appoxviruset som spreds globalt i år, vilket mestadels orsakar utslag och influensaliknande symtom, med gener från en andra apkopporstam som orsakar allvarligare sjukdomar. Sedan kommer de att se om någon av förändringarna gör viruset mer dödligt för möss. Forskarna hoppas att att reda ut hur specifika gener gör apkoppor mer dödliga kommer att leda till bättre läkemedel och vacciner." 

Esvelt ifrågasatte också fördelarna med GOF-processen även om den fungerade: 

"Och även om GOF var förutsägande, vilken intervention kommer att förändras som ett resultat? Kommer vi att utveckla ett vaccin eftersom det kan ackumulera de återstående mutationerna och spilla över på människor? Hur ska vi testa dess effektivitet mot ett antagligen dödligt, pandemikapabelt virus som ännu inte har infekterat någon människa och som kanske aldrig kommer att göra det?” frågade Esvelt. 

GOF skulle kunna vara ett exempel på vetenskaplig "vit valism", det galna sökandet efter något som bara har personlig mening – Ahabs Moby Dick – bara för sökandets skull, chansen att bevisa något för andra som inte behöver bevisas, att göra av något ur en besatthet av tunnelseende som inte kommer att medföra någon påtaglig fördel och bara den verkliga risken för katastrof för andra. 

"Det finns inga kostnads-nyttoanalyser och inga vaccintillverkare som ropar efter data. Det verkar helt och hållet drivas av antagandet om att all kunskap är värd att ha”, sa Esvelt. 

Som med alla komplicerade, osäker, obskyra, målmedvetet trubbiga system, existerar ett dimmafyllt grått område runt GOF och det får aldrig glömmas bort att gråzoner är mycket bekväma, mycket förnekbara platser där man kan dölja tvivelaktigt beteende. 

Uppstod covid från forskning om funktionsvinster i ett kinesiskt labb? Vid det här laget verkar det någonstans mellan sannolikt och troligt att det gjorde det, protester från den kinesiska regeringen och de som är beroende av regeringen – spelar ingen roll vilken regering – finansiering åt sidan. 

Varför utförs GOF? Eftersom det aldrig har fungerat som annonserat tidigare, är en logisk möjlighet att det kan vara användbart för vissa militära tillämpningar och, naturligtvis, kan det förbli teoretiskt möjligt att någon avlägsen, efemär uppsida en dag kan inträffa...om forskarna blir väldigt mycket väldigt tursam. 

Hjälpte USA till att betala för forskningen? Trots Faucis påståenden – som visade att han antingen är en lögnare eller en inkompetent eller båda – är svaret ja och NIH finansierar fortfarande GOF-forskning, till synes med tveksam tillsyn (se ovan.) Sammantaget hundratals miljoner dollar (en exakt figuren är inte tillgänglig av uppenbara skäl) har gått in i GOF-forskning globalt. 

Är GOF farligt? Även om nästan all labbbaserad vetenskaplig forskning och framsteg medför åtminstone en liten del av risk, har ingenting liknande nivån på terminala, globala och transgenerationella risker för GOF – såvitt allmänheten vet – genomförts sedan Manhattan-projektet och studie av strålning. Och även det hade mycket specifika, mycket sannolika och mycket verkliga och påtagliga fördelar (användbara för "ren" eller grundläggande vetenskap, slut på andra världskriget, kraftgenerering, kärnmedicin, etc.) som GOF inte kan börja hävda. 

Har GOF skapat och antingen/eller hjälpt till att avsluta pandemin? Det är frågor om miljoner dollar. 

På tal om en miljon dollar, försöket att kontakta Dr. Peter Daszaks EcoHealth Alliance – som tog sitt skära av pengarna som den slussade från NIH till WIV för gain-of-function forskning för kommentar för denna artikel misslyckades. 

Men ansträngningen ledde dock till ett av de sorgligaste ögonblicken av ironi. När du ringer EcoHealth-kontoret är detta meddelandet – än i dag – du hör: "Vårt kontor är för närvarande stängt på grund av covid-19-pandemin."

Denna artikel dök också upp i Motståndspressen.